探论个人理解：癌症治疗新思路讨论与展望(V160106，终版)

关于肿瘤导致的系统炎症，以及恶液质终末期：
　　1.血管破损后，血管内因子和血管外物质的结合，产生炎症信号。
　　2.大量破败死亡的癌细胞进入血液循环。

　　当这些情况比较严重时，可能会导致机体白细胞的异常升高，超过15，持续恶化的话，会短短几天内上升到40多。我个人理解，此时只有副作用少，又能有效控制肿瘤的方法，才能暂时逆转这个状态，例如对靶的靶向药或者PD1，当其有效时可以暂时逆转恶液质。

　　白细胞升高40，可能是一种机体应对大面积腐败物质的正常反应，此时选择用激素或化疗直接压制或杀灭白细胞，无法逆转恶液质。

　@知足常乐哥 希望常乐哥不介意我转帖下大作，供自己和病友以后参考。

　　小细胞肺癌治疗中混小或其他类型内分泌癌的判断

　　对于小细胞肺癌的确诊，医生一般依据细胞生物学特征（细胞形态）和免疫组化（相关指标的阴阳性）来判断。但是很多被判断为小细胞病理的患者，用典型的小细胞化疗方案进行头几周期化疗，效果却很不明显，部分甚至进展，这不符合“典型小细胞肺癌对化疗敏感”这一概率上的事实。很多患者对此疑问重重焦急难抑，医生却含含糊糊，或者因水平有限直接就以“难治型小细胞”来搪塞，而小细胞肺癌中有少部分为“难治型”这一认识竟也成为主流认识。有此困惑的患者家属囿于专业壁垒，面对医生的不作为或乱作为，徒剩痛苦、无奈、愤恨和认命。下面我就我对这方面的认识简单概括一下，希望能给大家以启发：
　　一、        对免疫组化的认识
　　我认为，肿瘤的成分非常复杂，而当今医学还不够发达，用免疫组化分析来判断病理仅仅是着眼于冰山一角看全局，因而只能是大致判断。
　　不同的小细胞患者的免疫组化报告，各指标的阴阳性情况可能差别很大，但结论和治疗效果却都支持小细胞病理，还有不少小细胞和非小患者的免疫组化各指标阴阳性情况很相似，但是结论和治疗效果却分别为小和非小，其中应该是结合了细胞形态等方面的依据。同时，有部分依据免疫组化确认病理的，治疗无效的事实只能证明是病理误判。
　　需要特别指出的是肺神经内分泌癌，神经内分泌癌在肺癌中总占比约20%，大致上分为小细胞肺癌和其他类型神经内分泌癌（类癌、不典型类癌、大细胞癌和巨细胞癌），前者在内分泌癌中占比约为70%，后者占比约30%。神经内分泌癌中的各类型具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征，是一组由低级别到高级别的神经内分泌癌构成，各类型具有不同的治疗方案和预后，明确诊断从而采取恰当的治疗方案非常重要。但是具体如何明确诊断，事实证明在大部分医院都是盲点。本人不是医生，更缺少这方面的专业知识，给不了答案。
　　总之，免疫组化、组织学特征和细胞生物学特征只是病理判断的重要依据和必要条件，但不是病理确认的充分条件。
　　二、肿瘤标志物的大致知识
　　小细胞癌（也许应该改为神经内分泌癌）一般NSE、胃泌素释放肽前体高表达，敏感性（可理解为患者表达率）40-70%，特异性（可理解为准确率）65-80%；
　　多数（约70%）腺癌高表达癌胚抗原（CEA），总体上肺癌患者中30-70%肺癌患者CEA异常；
　　细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）主要用于肺鳞癌的诊断，敏感性可达60%，特异性可达90%；鳞状细胞抗原（SCC）主要用于肺鳞癌疗效监测和预后判断，肺鳞癌患者血清中的SCC阳性率为39-78%。
　　三、基于以上基本事实和认识，我认为在治疗过程中，很多医生会由于知识不全面或是本着姑息治疗的不负责态度而没有执行相对严格的操作规程，对于病理被判断为小细胞肺癌但是第一二周期EP或EC方案化疗效果不好（包括效果不明显和进展），或者头几周期化疗效果好而后几周期进展的情况，家属应该清楚，不能单纯的依靠免疫组化和医生的粗放式经验主义来断定实际病理，而是应该及时地结合临床治疗效果、肿瘤标志物的初检和动态监测情况以及患者实际体力状况来综合分析，进而及时地调整治疗方案，或许还有转机。大致的判断思路如下条。
　　四、判断非典型小细胞的思路：
　　1、判断是否为典型小细胞之外的其他类型神经内分泌癌。典型小细胞肺癌一般来讲一线综合治疗EP（或EC等）化疗效果很好，尤其是第一、二周期化疗。但有观点认为任何方案都有个有效率问题，总会有少部分20－30%左右的人化疗效果差，那是正常。对此我先不否认，但我宁愿这样解释：
　　对于被认为是小细胞肺癌病理（免疫组化或其他依据或经验）但一线综合治疗中第一二周期化疗效果很差的情况，有以下二种可能：
　　第一种情况是，治疗之前患者体力状况已经很差（PS分值2-3），临近恶液质状态的末期体质，那么即使实际病理的确是典型的小细胞肺癌，由于患者自身后天过继免疫不足甚至衰竭，即使化疗杀死部分肿瘤释放抗原，也很难激起足够的抗肿瘤免疫（抗肿瘤免疫是攻击肿瘤的主要力量，而非化疗药物的直接毒杀—观点来自控锁的心），因而表现为化疗效果差。
　　第二种情况就是可能的病理误判，尤其是患者体力状况不错（PS评分不错0-1）的情况下。理由再简单重复一下：神经内分泌癌分为小细胞肺癌（占比70%）和其他类型神经内分泌癌（占比30%，包括类癌、不典型类癌、大细胞癌和巨细胞癌）。而各类型具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征，（我已知的是有部分类型KI67值上有差异）但却具有不同的治疗方案。用小细胞方案治疗其他类型内分泌癌，效果自然很差，而且不只是效果不好，更可能是南辕北辙，错误的治疗走得越远，患者受害越大。至于到底如何区分不同类型，很遗憾，我也不懂，请家属再做相关努力吧。
　　2、判断是否为小细胞肺癌混合非小细胞癌（混腺或鳞）。
　　对于混小的治疗（我不太肯定），一般来讲，也是先用小细胞化疗方案来化疗的，小细胞成分占比高的话，初期化疗效果也不会差，但由于没有针对非小成分进行治疗，所以随着化疗周期数的增加，往往治疗效果会开始分化。例如，很多患者一方面效果不错，另一方面却在进展，如原发灶继续缩小或者稳定，但却出现新增结节、淋巴结转移等，这都有可能有非小成分。混合的类型，需要结合临床治疗效果分化情况、肿瘤标志物的初检和动态变化情况（参考本文第二条关于肿标的知识）来综合分析，根据分析结果及时地调整和改进治疗方案，更换化疗方案，或者做基因检测对症吃靶向药物等。具体请询真正的专家。
　　当然，任何情况下，患者的体力状况都是需要考虑的重要因素，肿瘤治疗效果与患者体力状况关系很大，这是不争的事实。那么，如果患者一二周期化疗效果很好，后几周期化疗效果较差甚至进展，还有一种可能就是因为患者本来体质较差或者一般，随着化疗次数的增多，由于患者过继免疫的衰竭而表现为化疗耐药（并非化疗药物杀不死肿瘤，而是抗肿瘤免疫这个主要攻击因素衰竭或耐受—观点来自控锁的心）。如果的确属于这种情况，基本上没解了。
　　五、关于难治型小细胞肺癌的观点
　　临床上对于一些顽固型肿瘤由于缺少解释的能力，往往统统扔进“难治型”的垃圾筐。根据有关理论，我认为，也许的确存在一种可能，有很小部分患者的肿瘤原性不强，或者患者本身的免疫构成不行，即所谓的个体差异，化疗杀肿瘤后所释放的抗原难以被后天过继免疫充分识别进而激起足够的抗肿瘤免疫，但相信这种情况是极少数。所以，抛开体力状况这个重要因素，我认为大多数所谓的难治型案例都属于病理误判。
　　附件：略
　　个人观点，仅供参考，如有雷同，不太可能。 2015、12、21

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@acq441 时间：2015-12-09 22:55:32
　　楼主的理论很新颖，很有启发性，也有很多的事实支持。说一个我自己大学毕业轮科时曾经管理过的一个病例，49岁，普外科医生，大三阳，巨块型肝癌，曾被某个著名的专科医院拒收，后来病人只好回到自己的母校，找大学时代老师诊治，做了手术，但手术很不理想，巨大豆腐渣样癌块术中破裂扩散到整个腹腔。但病人是个意志极为坚定的人，后来腹部又曾做了2次手术。右侧肺部膈肌处一直有个8cm的癌块，一直进行无水酒精注射，病人一直带癌生存。10年后我在医院附近偶然碰上他，他说癌症奈何不了他。期间，他还坚持工作，手术，门诊，还晋升了高级职称，政协副主席。17年后我遇见了他太太，她说她先生去世了。我以为是因为肝癌，她告诉我不是，是死于急性心梗。带癌生存17年，他太太说，每三个月都会做一次B超。膈肌处的癌块始终存在。

　　@探锁的心 时间：2015-12-10 11:29:33
　　如果没有膈肌上这一肿块，肝上早就复发了。正因为这个肝外抗原导致的共存免疫看住了肝内的复发。我在帖子里讲过，肝癌应该是免疫原性最强的肿瘤，几乎无法在肝外生存。
　　我估计这位外科医生本人应该会去尝试用无水酒精治癌症，也可能大多数时候没有效果，所以没有明白自己的病为什么就能治，别人的病就不能。

关于使用危险信号因子后的发烧：
　　用布洛芬持续控制，如果布洛芬控制不住，使用泼尼松进行免疫刹车。
　　布洛芬或泼尼松控制中，危险信号因子可继续进行，一脚油门，一脚刹车。
　　白细胞低于1.5时，可一边升白针一边继续危险信号因子，或多间隔1天等观察白细胞回升点再继续；若升白看到回升到2.5以上可以考虑停止升白针，不宜滥用升白针。
　　白细胞下滑到4以下时，按二分之一或三分之一剂量一日一次提前预防性服用经验抗生素和抗病毒药物，白细胞回升到2以上可以停用这些预防用药。
　　危险信号因子导致的发烧可影响长达72小时或更久，建议控制。
　　发烧时主要怕有感染的因素，难以区分感染和免疫带来的类感冒症状，所以在白细胞低于4期间要做好防护，注意病人和护理家属都应戴一次性口罩，并且要每天更换，病人的碗筷茶杯餐饮应单独安排。
　　如果确定有感染是必需抗感染的，不然化疗后等抵抗力弱时感染，容易出问题。

　　探锁的心：“发烧是炎症，有先天的也有后天的。化疗后推迟的发烧一般不是先天的（起码起因不是），所以有免疫攻击肿瘤可能性大。但是我总觉得发烧的那种免疫攻击不如不发烧的免疫攻击好，会造成很多症状和不舒服甚至疼痛，所以需要下调。这是我用激素的道理。”

　　个人理解或经验：关于发烧不好（影响免疫效果），我也有见论文提过，论文结论不明确。建议控制，不然有很多坏处，例如难受，疼，食欲不振，掉体重等。如果有布洛芬控制，就会感觉自在多了。有布洛芬或激素，一般均可控制，另外布洛芬缓释片不好用，建议用美林口服液，效果好。布洛芬无法控制发烧时采用泼尼松刹车，每次20mg，每天两次。我理解用泼尼松不用地米的原因是地米是长效的，泼尼松是中效的，使用泼尼松更容易把握。相似的原因，不使用右旋布洛芬，而使用普通布洛芬好一些。

　　以上涉及具体用法用量的内容，请勿擅自模仿，以专业医师意见为准。

2015年1月斯坦福大学曾经在《国际流行病学杂志》上发表了一个研究，回顾所有过去随机对照实验所研究的19种疾病39种筛查体检项目，发现对于普通人群进行的体检项目几乎都未能降低死亡率，只有腹主动脉瘤的定期超声筛查、乳腺癌的钼靶检查、大肠癌的潜血和乙状结肠镜检查有效地降低了死亡率。再比如肺部的X光检查，美国肺癌协会和癌症协会总结过去50年包括欧洲、亚洲数国的研究发现，常规的X光胸片检查对于肺癌诊断率、发病率、死亡率、治疗效果均无帮助。花费和收益不成比例，相反导致不必要的进一步的伤害性检查，甚至手术。

　　基于这些原因，现阶段医疗发达的美国、日本对于普通人群推荐的常规癌症检查项目只有大肠癌、宫颈癌、乳腺癌这些。前列腺癌是否有必要列入体检项目仍然在争论不休。而胃癌的常规检查也只有日本、韩国、中国等几个胃癌发病率很高的国家推荐。肺癌的常规筛查只对患病风险很高的老烟民推荐。所以早期发现早期治疗也不总是正确的。更确切地说，应该是癌症的早期发现早期治疗只是在某些场合下有效。

　　举例来说，比如卵巢癌。卵巢癌的常规筛查本来是符合常规体检项目标准的，发病率高、进展速度有快有慢，早期发现的手段也存在，比如癌症标记物、超声波检查等。所以有些医院也做卵巢癌的筛查体检。为了证明癌症筛查体检的有效性，最理想的办法就是随机对照试验。简单地讲，就是将体检的人群随机地分成两组，一组进行定期的癌症筛查体检，另一组则不做体检。对这两组人群进行长期的追踪观察，最终的比较结果却令人大跌眼镜：两组人群因卵巢癌导致的死亡率并没有差别。

　　来源：南方周末微信
　　http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... FS5TrNbD9KBzYYnx#rd

皮下注射要点
　　使用1ml 一次性注射器，每次注射都要换新的。
　　绷紧或捏起皮肤，30~40度硬着手腕果断刺入针头一半到三分之二。
　　吸液前先来回抽拉几次，若用针头扎了橡皮瓶盖吸液，最好换新针头再排气注射。
　　注意视频中如何排空空气的细节，特别是最后放平又稍微推了一下。
　　教学视频 http://v.youku.com/v_show/id_XMjE3ODA3MTg0.html

关于PD1、PDL1抗体和白介素12：
1.我理解，PD1或PDL1抗体有效，则探锁法有效
2.如果探锁法有效，PD1或PDL1不一定有效（还有其它的免疫检查点）
3.在探锁法已生效时，遇到肿标僵持又再向好下台阶时，再次追加危险信号因子，或许能继续推进

探锁的心：我们在动物实验当众看到有僵持的情况下追加白介素12可以继续推进，貌似有新的免疫激活发生。这个情况以前我们不理解为什么，现在结合PDL-1的一些表现可以解释为白介素12修饰后的应答有可能释放以前被PDL-1抑制的T细胞，否则不能解释肿瘤标记物为什么是阶梯式的下降。

关于如何在靶向药治疗当中让免疫发挥积极的甚至是主导的作用：

　　从系统角度来论述靶向和免疫的关系，目前的实际情况是难以说清楚。仅就个人了解到一些尚不全面的信息，尝试回答下。
　　按照免疫工作的原理来说，免疫和抗原，是相生相克的姊妹，抗原强则免疫强，然后免疫灭了抗原，没了抗原免疫也熄火，仅仅留下或长或短的记忆（这个记忆实际上即长期存活的记忆性未激活的特异性免疫细胞，如果你把这个细胞都杀光记忆也就没了）。
　　现在我们回头看靶向治疗，通过抑制特定通路，直接干扰血管生成等生命活动，它是不需要免疫做支撑的。也就是无论有没有特异性抗肿瘤免疫，靶向治疗都可以生效，都可以强效，靶向的疗效可以完全脱离免疫的支撑。所以，在探锁理论中，对于没有共存免疫的情况，可以考虑灭活全部病灶后，用靶向控制（前提是先通过试药确认该靶向药有效），靶向是免疫的后备军。
　　那么对于有共存免疫的情况下，应用靶向药会如何呢？这个方面实在说不清楚，不光我们说不清楚，靶向药的厂家专家也说不清楚。探锁理论中，有关的猜想是，靶向药生效的机理本身会造成抗原减少，考虑抗原和免疫的相生相克关系，抗原的减少，免疫也会跟着减弱，由于抗原的减少并不是全部来自于免疫的贡献，免疫可能会错误的估计敌我形势，这可能不利于抗肿瘤免疫的工作，有可能造成免疫的提前衰竭熄火。
　　如何在靶向药治疗当中让免疫发挥积极的甚至是主导的作用？我们已经知道，免疫需要抗原，需要信号。在探锁理论中，时机是指：一有共存免疫；二抗原爆发释放峰值。在这个时机的当口，是最容易放大免疫的。如果用更生物分子学的说法，时机是指，DC和T细胞的免疫互动中，T细胞张开双臂接受加强信号IL-12的窗口期只有2-4天。无论是通过靶向，还是放化疗，要想让免疫发挥主导作用，我们唯一的选择就是在这个时机，放大免疫。
　　靶向治疗是否存在一个抗原释放的峰值？好问题！本论坛的众多靶向实践证明，这个峰值是存在的，即首次使用靶向药的第一个月。和采用其它手段释放抗原一样，首先必须保证靶向药本身是有效的，然后在使用靶向药的第一周和第二周配合危险信号，有可能就能放大免疫，遇到强烈的免疫应答。这段话大家最感兴趣的是，这是真的，还是只是理论猜想呢？我知道的病例中，有一个这样的实例，免疫和靶向，确实就这样相得益彰的超常发挥了。在靶向治疗配合危险信号，看到成功的应答后，接下来是否继续使用靶向药？按照咱们前边的讨论，理论上应该停用靶向药，也就是把靶向药当成类似化疗药那样的方式使用。
　　这方面的实践还非常非常的少，信息严重不足，所以如果真要问我一个正式的答案，我个人的正式回答是：我说不清免疫和靶向的关系。以上是我目前已知的尚不成体系的片段，供大家参考。