实战篇——肺癌脑膜转移用药心得

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作者明月千里与癌共舞与癌共舞订阅号

明月千里~

本文仅为个人用药经验，综合了向老马等前辈学习后的一些心得，不能保证正确性与普适性，EGFR突变的非小细胞肺腺癌脑膜转移，基因突变野生型的病友可参考交流。

前言

我先生患晚期肺腺癌近5年，从2014年11月初出现脑膜转移初始症状，两个月后脑膜转移爆发，卧床不起，持续性的头痛、呕吐、癫痫和意识不清。经全脑放疗及靶向治疗后，症状逐步减缓至最终全面逆转，实现正常高质量生活。直到2018年2月底因靶向药耐药再次进展辞世，脑膜转移共计控制时长为3年4个月。单从疾病控制角度，我们没有走弯路，每一步都采取了较为正确的措施。期间承蒙病友厚爱，也时常互相探讨用药方案，参与其他病友治疗，获得一手经验。现将我先生脑膜转移的治疗心得，综合网友治疗经验分享如下。

如何巧妙判断是否脑膜转移？

脑膜转移的判断方法主要有三个，三者居其二便可确诊脑膜转移。1、脑脊液检测到癌细胞。2、脑部核磁发现有脑膜病灶。3、有脑膜转移的疑似症状。但在实际运用中，我们不易判断。或不便做脑脊液检测，或者做了也没有看到癌细胞；或脑部核磁根本就没有见到病灶。往往只有症状看起来很像，但又判断不了，这到底是脑膜转，还是脑实质转，还是脑梗，还是颈椎病？

其实我们用两招基本就可以判断了。第一招，看脑部核磁，脑实质的病灶是否足以引起如此严重的中枢神经症状？如果脑实质的病灶不严重，或者没有长在特殊的位置，不足以引起如头痛、恶心、乏力、共济失调、视力模糊等等的症状，那么就要高度怀疑脑膜转。第二招，药物加量排查法。例如，现在用AZD9291，100毫克，有这些症状，但不知道是不是脑转引起的，那就把AZD9291加量到140毫克。如果症状改善了，那证明肯定就是脑膜转移。因为100毫克的AZD9291足以控制住脑实质的转移了。

同样，如果是例如颈椎病之类的引起的头晕或脖子僵硬症状，药物加量是更加不会有效的。总之，疑似脑膜转，就得按脑膜转治。一则防止万一是脑膜转不加控制会迅速恶化。二则，治治就知道到底是不是脑膜转。

靶向治疗是脑膜转移的首选治疗方法

针对肺腺癌脑膜转移，目前可选择的整体治疗方案有：靶向治疗、含贝伐方案化疗、鞘内注射（传统鞘注、培美鞘注、贝伐鞘注）、全脑放疗。（减症治疗与局部治疗除外）。其中，靶向治疗是肺腺癌脑膜转移病人最有效、持续时间最长的治疗方案，其效果直接影响脑膜病人的预后。本文只谈脑膜转移的靶向治疗。

脑膜转移究竟怎么判断疗效？

中枢神经系统的症状改变是判断脑膜转移疗效的金标准。

主要看中枢神经相关症状。脑膜转移很多人从脑部增强核磁也难以看到病灶，因此从影像判断疗效通常不准确。但脑膜转移病人的神经系统症状非常敏感。治疗有效或无效，通常依据症状改变的情况就可以判断。也就是通常所说的体感。对体感的判断，需要进行严格区分。哪些是癌症的基础症状，哪些是药物副作用，哪些是并发症，哪些才是脑膜引起的神经症状。

在实际治疗过程中，我们判断靶向药物是否有效，就是看神经症状有无改善。只要是症状没有恶化就视为有效。有些病友喜欢拿CEA作为脑膜治疗换药的依据，这个是不科学的，一定要纠正。CEA一段时期的变化趋势可以作为参考，但真正作为换药依据，肺部看CT，脑膜看症状。毕竟脑膜转移的药物就那么几种，随意换药路只会越走越窄。靶向药物，通常在一周左右就可以判断出效果。有些也需要吃满一个月以上才起效。

非小细胞肺腺癌脑膜转移用药介绍（不含ALK突变）

所有的肺癌靶向药都可以用于脑膜转移病人的治疗。但对脑膜有效的药物主要取决于其进入脑膜的能力。效果相对较好的只有几种，特罗AZD9291、299804(达克替尼）、XL184（卡博替尼）、AZD3759。其余药物通常用于联药。各种药物的搭配组合，给脑膜转移病友提供了宽广的治疗空间。药物简介如下：

（一）药物分类

脑膜用药，可依据靶点分类、入脑强弱与副作用大小三个方面进行药物分类，可单用或用其联药，进行排列组合。如下图：

以上药物，在使用前请在老马希望树公众号查看详细说明书，感恩老马！

（二）单药介绍：

发现脑膜转，首先选入脑强、有效概率高的药物。首选特罗凯、AZD9291，第二批可选用299804、XL184、AZD3759等药物联用。

1、特罗凯：

1）EGFR突变，首诊即诊断为脑膜转但症状不明显，首选特罗凯。

2）易瑞沙使用时间较短，肺部稳定，脑膜进展，可用特罗凯。脑膜症状不明显，可以从单药一片起始。之后可使用特罗凯脉冲方案。

脉冲方案如：2020（即第一天吃两片特罗凯，第二天停，第三天再吃两片特罗凯，第四天停），4000（即第一天吃四片特罗凯，后三天停），再可升级为高低脉冲2121（即第一天吃两片特罗凯，第二天吃一片特罗凯，第三天吃两片特罗凯，第四天吃一片特罗凯），4111（即第一天吃四片特罗凯，后三天每天吃一片特罗凯）等。

特罗凯+AZD3759，相当于特罗凯加量，也可尝试。总体来说，特罗凯对脑膜转移有一定疗效，但如果已有明显症状，单药控制时间不是很长。特罗凯脉冲的目的主要在于提高入脑浓度，对于已经完全耐药的病友作用不大，局部耐药时可以尝试。

2、AZD9291（奥西替尼泰瑞沙）：

EGFR突变，首诊即诊断为脑膜转移，且症状严重。宜上AZD9291，正版1片起，YL120毫克起，白黑盒1片半起。

原发或继发T790M突变，首选AZD9291，剂量同上。

AZD9291爬坡，剂量从120-160毫克，之后可以选择联药，最后再选择继续爬坡至200毫克以上。

高剂量的AZD9291对脑膜效果更好，且并不会因为初始剂量高而加速耐药。

AZD9291，片剂与YL换算公式，80毫克=96毫克，对白黑盒可能并不精确。在纯度保证的情况下，一片半的效果达不到YL140毫克的效果。

3、299804（达克替尼）：

脑膜转移后，使用特罗凯，脑膜不能控制，又不想太早上AZD9291，可以使用299804尝试过渡。299804总体入脑较强，但对肺较弱，因此不宜单药使用，可联用4002或者联合易瑞沙对付肺部，肺部术后无病灶者可单用。299804副作用主要为腹泻与皮疹，因此不宜与特罗凯联用，否则可能产生难以耐受的副作用。299804因剂量限制，总体来说有效时间不会太长，仅作为过渡使用。有HER2突变者可能效果更好。由于副作用较大，难以长时间耐受，适合间隔使用。也可在需要时联合AZD9291。

4、XL184（卡博替尼）：

作为抗血管生成与CMET等多靶点靶向药，XL184无数次为脑膜患者力挽狂澜，显示其威力。对脑膜转移患者来说是仅次于AZD9291的神药。适合一代或AZD9291耐药后联药使用。请记住，对肺腺癌脑膜转移患者，XL184等CMET药物切不可单用，请联合特罗凯、AZD9291、AZD3759等含有EGFR靶点的药物使用。这好比EGFR是癌细胞逃逸的大门，CMET是侧门。只有两个门都关上，它才会走投无路。

特罗凯+XL184，适合在特耐药后使用。如果特并没有耐药，只是入脑膜量不够，可以试试先脉冲或联AZD3759。

5、AZD3759（暂未上市）

虽然临床数据和坊间传说AZD3759入脑强劲，但在脑膜转移病友的实际应用过程中，该药有效时间较短，没有体现出预期效果，即使有效也很快耐药了。可能在一代未耐药情况下使用效果更好一些。这个药不要单独使用。

脑膜用药原则

（一）尽量通过基因检测指导用药。无条件基因检测可以盲试。

在首诊或一代耐药后，都宜进行基因检测，以提高用药的精确性，少走弯路。尤其一代耐药之初，可以通过基因检测判断是哪种原因耐药。但不是每个病友都有条件进行基因检测的。有时是病友行动不便，有时是取不到合适组织，有时是经济压力。这种情况下，可以选择盲试。在一代耐药后测过基因突变后，后续反复再进行基因检测的方法本人并不推荐。因为无论突变情况如何，能进入脑膜（脑脊液）的药物总还是那些。而且基因检测有其准确率，并非百分之百精确，在这种情况下，即使没有测出突变，也还是只能使用这些药物与治疗方法的。

在没有基因指导的情况下，可以通过盲试药效，快速判断突变状况。我家仅在一代耐药后做过一次外周血检测，但什么突变也没有检测出来。医生告诉我们没有药可以用。实际从用药情况来看，我先生应该是有EGFR突变和T790M突变的，AZD9291使用时间长达近3年。随着基因检测技术的精确度提高和药物选择更多，基因检测对脑膜转移可能会发挥更大作用。

（二）用药方案必须兼顾脑膜与肺部。

用药需兼顾脑膜与肺部病灶。单药必须保证入脑，联药必须保证至少有一个入脑药物。对肺部与脑膜明显不能同时控制的药物，在使用时必须脉冲或联药。

如299804联4002，易瑞沙联184，特罗凯联克唑替尼等。如299804，因对肺部可能较弱，则不单用。2992（阿法替尼），入脑膜（脑脊液）较弱，则也不单用，2992也可以尝试脉冲，但效果不太好，只适合症状很轻时尝试。

（三）联药时满足不同靶点搭配丶入脑强弱搭配、副作用大小搭配丶药物有效概率搭配四个原则。

1、联药时两个药物一般不对同一靶点，以提高药物的靶点覆盖率。如易不联特，4002不联AZD9291，2992不联299804。HER2突变的脑膜患者，特定情况下可使用2992联299804。同靶点联药，相当于加量。如特罗凯联AZD3759则也是可行的。

2、两个药物必须至少有一个入脑膜（脑脊液）強。如易不联克唑替尼，可联XL184；4002不联2992，可联299804。

3、两个显性副作用大的药物尽量不联，以照顾病人生活质量。或分清两药主次，次药减量联。如一定要299804联特罗凯，以299804为主，则仅联特100毫克。

4、两个药物中至少有一个确定有效或局部有效或有效概率大的药物。都不能满足的情况下，尽量保证有一个未用过的攻击新靶点的药物。

（四）脑膜转无试错机会，尽量遵循联药试药丶猛药试药丶稳妥轮换的原则。

脑膜转移一旦失控，进展速度一日千里，因此轮换需谨慎，切忌盲目，一旦进展，逆转起来要费多倍力气。

1、联药试药

在病情严重的情况下盲试药物，可先联药试药，以迅速逆转病情，待病情缓解后再识别药效，考虑减量或锁定单药。如，基因突变野生型的病友，一开始就已经有严重症状，这时可以AZD9291联合XL184，同时进行多靶点试药。

2、猛药试药

病情严重者初始剂量应用足，而不能过于考虑副作用，一旦脑膜进展，危险倍增。进展容易逆转难，警惕！比如症状严重了，可以先上AZD9291，160毫克，等稳定后再减至140毫克。

3、药物的稳妥轮换

脑膜转因病情特殊，不主张在药物有效的情况下去主动轮换。轮换主要从以下角度考虑：

a、已耐药； b、副作用不耐受，轮药间歇一下；c、趁症状较轻，试药。

如需轮换，以下试药方法较为稳妥，我称为“扶墙试药法”：

第一步：先锁定一种有效药物，确定入脑有效剂量。如AZD9291，用100毫克时没有控制住脑膜，但是加到140毫克时控制住了。现在想试试特罗凯效果如何。

第二步：减少该药剂量，联合足量新药。则将AZD9291减回100毫克，联合特罗凯一片，观察症状。

第三步：一段时间内体感良好或无进展，证明新药有效，撤下老药。如联药无效，迅速增加老药用量。

减量AZD9291联合特罗凯症状一直得到了控制，则证明特罗凯有效。下步可以使用特罗凯单药或特联合其他药物。如果AZD9291联合特罗凯症状进展，则迅速回到AZD9291，140毫克。

在耐药，无有效参考药物的前提下，尽量使用概率更高的，新的靶点类型的药物联药试药。299804等副作用大但确定有效的药物，可以穿插使用。因为长期连续使用会不耐受。且因其攻击力较强，也可减轻其它药物压力。

（五）盲试的技巧

由于基因检测不便或者急于控制病情，在不知道基因突变的情况下要盲试药物，有以下技巧。

1、试药其实是试靶点。试药靶点依次为EGFR--T790M-CMET（联合）-抗血管生成药物（单药或联药）。选择各个靶点中的入脑药物，依次单药或联合试用。

2、靶点同类延伸。如果一个药物有效，在其不太给力的情况下，还可优先联药试其同类药物。如特有效，还可以考虑用AZD3759。280有效，但耐药了，可以考虑试克唑替尼或XL184。当然，结果也是因人而异的。

3、药物价格因素也应适度考量。比如MET药可以从XL184开始试，而不是昂贵的280。试药可以只买20天的，有效再继续。

耐药三板斧——加量、联药、换方法

脑膜转移发生耐药或症状进展时，可采取的方法，一是单药加量或脉冲，二是新药联药，三是换治疗方案，改化疗放疗鞘注。

例如AZD9291耐药后，有以下方案可以参考。

1、AZD9291剂量爬坡:

最高爬到单药220毫克或高低脉冲，一天使用240毫克，一天140毫克。使用高剂量药物时可以分次服用，服用前可先服康复新液保护胃黏膜，可以随餐的药物都随餐。

2、AZD9291联药或其它新药联药:

对着表格看看，哪些药还没有试过的，都拿出来联合用用。先联XL184或贝伐单抗用用，再联合一代药物用用，在所有常见药物都试完后，还可以考虑联合6244、7080再用。

3、三联试药法:

目前已经尝试过的是，特罗凯脉冲，4000（即第一天吃四片特罗凯），后三天联双药例如AZD9291+XL184，AZD9291+6244。吃四天停三天，三天间歇期联合新药。

不管是AZD9291加量到200毫克以上，还是三联用药，都是副作用比较大的，相当于饮鸩止渴，不到无计可施时尽量先不要尝试。

4、可以考虑含贝伐方案全身化疗或联合靶向:

有个别病友用双药含铂方案化疗也控制住脑膜转，但如果不是有出血等症状，还是推荐联用贝伐。

5、可以考虑鞘内注射:

目前有培美鞘注正在临床，应密切关注。

6、全脑放疗:

做还是不做？对于脑膜转移，在靶向药物有效的情况下，不建议主动做全脑放疗。在靶向药物后劲不足，病人一般状况仍然良好的情况下，可以考虑进行全脑放。虽然没有明显效果，但也不能肯定地说全脑放一定无效。因人而异，试试就知道。

脑膜转移的治疗，一切从病友实际出发。

如果要分享经验，我认为，脑膜转移的治疗，就是从病友的实际情况出发。每个病友的基因突变情况，有效药物可能都是不同的。仔细地观察病人情况，做好详细的病情记录，分析其中的奥妙。在了解足够多的基础知识后，不要被理论和概念束缚住手脚。毕竟，方法只有这么多，再被限制掉一些，路就更窄了，实验数据都是大数据，对每个人，也许你正是独一无二的例外。胆大心细地去勇敢尝试。同样，我所说的这些也只是我的个人经验，每个病友情况不同，也不要受我观点的局限，可以尝试更多的药物组合，剂量也可根据自己家的情况调整。

所有方法都已经用完了，我们还能做什么？

当我先生全身衰竭卧床以后，医生叫我放弃积极治疗。我已经签了同意书放弃有创治疗，医生叫我不要再使用药物维持。但当时的我，秉持一个观念，一个人的生命终结于何时，这是上天的事情，不是我甚至不是医生能够决定的。我能做的，是尽可能地寻找延续生命的办法，人只要活着就有希望。我们曾至少四次被医生宣判死刑，但每次都坚持过来了，这正是由于心中绝不主动放弃的这一信念，直到最后，我也秉持这一信念。也有朋友说，已经卧床了，病人没有生活质量，活着没有尊严。我认为，给予病人全部的爱，始终陪伴在他身边，这就是病人最大的尊严。因为他曾在世间深深被爱。

先生曾吩咐一切按我的意见治疗，如果回到从前，我还是会同样选择坚持到最后一刻，唯一不同的是，我会在治疗过程中，更注重对病人的心理关怀和情感沟通，更加注重营养护理和副作用防护，而不是把注意力都放在如何控制肿瘤这件事情上。如果病人在清醒时曾表达自己的意愿，可以尽量遵从。当所有方法都已经用完，当病人已经昏迷，我们仍然可以握着病人的手坐在他们旁边，告诉他不用害怕，家人一直都在。人终归要走向死亡，而且永远是以我们无法预见的方式，只是在来临前，我们误以为这天永远也不会到来。所以当这一天终将来临，就坦然接受吧，用爱作为最后的献礼。

后记

拖了很久才来完善这篇小文。我写的多是心得感悟，并没有经过科学系统的论证，不知道会不会误导大家，应该总归会有一些帮助吧。虽然先生的离去是我心中最大的伤痛，但是，回顾治病的过程，我无怨无悔无憾。生命是最宝贵的，愿我们呵护每一个生命，这是生而为人的尊严与荣光。还在路上的战友们，加油！

明月千里

2018年4月30日于昆明

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