ALK抑制剂比较
; X6 o& c x# I% k, j1、基本信息
5 U& M+ U8 z% i& J& W# X) s @药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市1 U, S/ s% B7 S4 ~! U; g1 L
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
: [0 X8 n/ ~0 M# FAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床: r( U' I$ \& X6 s8 \9 O
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
7 t/ N& q* _; ?) _- ~% a; lAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市7 X: e; Y$ c9 A5 d& x' [% P
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
* j! p9 h3 x+ h r7 `/ d/ j) d3 ~2、有效率比较
5 v2 {# M3 X+ e+ W; [药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力) y3 Q" ~( k2 `5 \3 t- P) X9 J3 I
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）. V; ^$ r2 B% p Q/ e
61%（N= 190） 9.8月, `! Z. ^1 M& T7 Y3 d
11.2月 无
" C1 k' P' V; J* j8 s1 QAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
0 k5 C1 x5 W+ nCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强5 K& X9 E7 e+ [7 Y# h/ X1 y
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
. p. G* y: ^) M+ H; _! B2 @- zCrizotinib耐药
: k, q8 ?. F% _# V, {* nCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
4 J5 R9 X( r* l, k5 Z54.5%（N= 47） c6 Y" G* q$ ]' ^% U, b
59.5%（N= 37） 12月
# r6 O9 Z$ B% k M' O; [ R>4月
1 k( V' ?2 G6 d( p6 L% s) {5月 强! r+ w0 V( }- {
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强7 ^9 X- [: L! _ d
注：( u+ x" v. w5 C8 k* O
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/' u5 e- y2 g, |, B6 b- t
d6 T" X" ]+ l% f& }7 O3 T
& k8 c/ D& W( d2 f4 c$ F3 Z# Y" M. l7 t, B/ E+ x) R% m( Q
' L" X! z" f- G0 W5 q0 p
5 A' n# P' Y7 U! Q0 j- |
6 k5 t8 Q. V2 a
: f' P$ R0 ]; | z' t% X/ p3、副作用比较" N7 [' ~/ k1 T, v
（1）Crizotinib/克唑替尼- H6 x5 B$ \. C
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
: b4 B( v! C& A$ i 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。' f6 q& z. K: f. o
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
( Y3 q, k9 B9 z. p$ r# T2 Z（2）AP26113 K1 Q% i3 K9 {. R: {. F
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
' X4 N8 I& m, Z* {, o8 C- U 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。. e+ R, r' A' J( s7 L
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。2 G0 W$ s; x6 w% F$ B
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
1 u- v: A) j! p4 x* F1 S 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。# k4 T# R5 B$ i$ \
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。) W" t( s' x( I+ A2 c" c
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。/ y( m5 M) K9 W; _4 B
（4）Alectinib/CH5424802- T2 R$ ?, c3 t
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。$ E( X+ D+ C7 v: {* X
（5）PF-06463922
7 d$ }/ |' n1 g* N 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
6 J! D; w* Y7 O0 j# ~4、ALK耐药情况' B' E! A; C9 }- Q) k
1 Z, ^9 a. l8 [. U2 ^8 @1 T
4 ?5 b; K: G# u1 d2 M3 }4 }1 |8 }! S1 o# Y
! B. |$ j! |# R) z' Z$ I+ o" @' Q; g; L/ S) ^$ j3 z
; ^9 J, I* O) D2 u: t
5 @; M! M8 V3 c! B
1 h* [6 R2 W! ]7 b
5、靶点比较4 u) d, w8 K. [
: e7 y0 K! s2 {) }0 C1 U$ C. C1 i
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639229 h6 p; \7 `& P! @5 f
L1196M（最常见） × √ √ √ √
& q$ w, C2 a4 _- C8 nG1269A（较常见） × √ √ √ √" T' S* ?+ A( u `4 x2 c
S1206Y × √ √ √ √
4 Q6 J; n, ~/ K/ r( ^$ G aG1202R × √ × × √. m+ [" } a9 f$ J2 L
1151Tins × × × √ √9 w: ?; L3 V* W4 k
L1152R × √ × √ √2 I& u' a% c% ]! K# N
C1156Y × √ √ √ √8 R5 Y. e& U4 o# W& z) I8 T
F1174L √ √ √ √ √
% l p; _0 f" K" m0 ]% gI1171T × √ √ × 缺数据
$ g! [! N Q5 aV1180L × √ √ × 缺数据
, f; Q2 g* B: c) `! S3 ZROS1耐药
! `* w5 y: c, z3 r S' M7 kG2032R × × × √ √
$ N- o* @4 p r d% n3 s) E/ R; t& x. u8 `9 c; L4 n3 E. x
* u8 |3 q6 D. y" R2 e0 U4 g6、使用顺序（仅供参考）) d9 V" I- [# |0 t- o7 P& k
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
. w/ r) L" w) P5 P 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。( C$ K" T( Y6 K/ H
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
# A0 T+ \; x8 P b; J+ P. w8 U/ Q7、小结9 I- r* M5 |( E9 e0 Q
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注( | |0 u5 a5 ?) _. c% e
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
- C: S& V6 G6 J: TAP26113 **** **** ** **** 3 I$ M. ]- W8 C" b; T
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
3 i% ^3 G3 X) AAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** - L8 L% D$ m5 u* F8 P6 r
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证: C0 A, g* ]! F; \& R) ^! o1 h
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