Ta们“危险又迷人”，免疫治疗究竟如何应对？

作者：徐小倩
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免疫治疗已在诸多瘤种上取得了令人瞩目的成果,尤其在肺癌领域,显著延长了患者的总生存时间，引领肿瘤治疗进入了免疫新纪元。以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已广泛应用于局部晚期和转移性NSCLC的一线、二线或后续治疗中，持久存在的抗肿瘤免疫应答一直默默地为患者保驾护航。
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然而，现有数据表明，仅有少数患者能从免疫治疗中获益，其可能的原因是，不同患者具有不同类型的免疫微环境。联合免疫治疗以免疫治疗为基础, 通过其联合放化疗、靶向治疗、抗血管生成药等方式, 对免疫反应中多个过程进行干预和调控, 实现促进抗肿瘤免疫反应并降低耐药风险的目的。

$ l) Y: c' \3 l& D: t9 K8 s$ M# E6 J近年来，微生物在干预和调控免疫系统中的作用是最受关注的研究领域之一，而抗生素又可影响肠道菌群，那么疑问随之而来，抗生素是否可通过影响肠道菌群，进而干预免疫系统，从而对免疫治疗起到一定作用呢？若有作用是锦上添花还是适得其反呢?

& k9 n1 ?9 a: d/ Z3 _0 y$ Y1 s另外，免疫治疗经常与化疗联用，甚至成为某些适应症的标准治疗方案，而化疗前应用激素也是常规做法，那么疑问又来了，服用激素是否会对免疫治疗疗效产生影响？又需要注意哪些问题？针对以上免疫治疗谜团，且待小编为您一一揭开。
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“危险又迷人”之抗生素
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很多晚期NSCLC患者因既往吸烟、高龄等问题，更易发生肺部感染，治疗过程中或需要抗生素治疗。另一方面，抗生素会引起肠道微生物菌群的变化，会损害NSCLC患者免疫治疗的效果。故抗生素用还是不用，需要慎重思量。
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) v4 d* z5 G# I# B2 n问：抗生素与免疫制剂可以同时服用吗？
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答:非必要，请避免。
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《JAMA Oncol》杂志上发表的一项前瞻性多中心队列研究结果显示，在免疫治疗前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者总生存期仅有2个月，与期间未经抗生素治疗患者的26个月相差高达13倍之多，形成了天壤之别。而且这两部分患者对免疫治疗不响应的比例也对比鲜明，44% vs 81%，差距近倍。

+ k: o& _# f2 a6 d" S6 e《J Thorac Oncol》杂志上发表了一项系统回顾和META分析结果，共纳入了23项临床研究，对其中18项研究中的5560例NSCLC患者OS分析发现，接受免疫治疗期间使用抗生素的患者，较未使用者，中位OS缩短6.7个月，死亡风险增加69%；对11项研究的2208例患者进行PFS分析发现，接受免疫治疗期间使用抗生素的患者，较未使用者，疾病进展或死亡风险增加47%。

如此看来，在免疫治疗前或免疫治疗期间使用抗生素不只是限制了免疫治疗的效果，都有了“谋杀”患者的嫌疑。因此，若患者即将开始或正在接受免疫治疗，应尽量避免使用抗生素。
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问：如果必须使用抗生素，应该如何应对？
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答：需慎重选择时机。


/ h, U& a8 R8 o; O. [  r$ j肿瘤患者通常免疫力低，容易感染，严重感染可能在短期内带来严重不良结局，抗生素仍是很大部分患者的刚需，针对这种情况，抗生素并非完全不可用，但是需要慎重选择时机。《J Thorac Oncol》发表的研究结果显示，抗生素应用与免疫治疗之间的间隔时间对疗效有着决定性的影响，间隔90天以上，无论是在免疫治疗前还是后90天，服用抗生素，都不影响治疗效果。因此，3个月的时间间隔或许是抗生素和免疫治疗较为合适的安全期。

# u& [5 c: {  i$ W& q0 u4 R两者应用需时间间隔已被多个研究证实，但是其背后的作用机制，间隔最适点等问题尚不明确，有待进一步研究。而且，不同的研究在此问题上也存在差异，例如《JAMA Oncol》杂志上发表的研究显示30天为关键的节点。

& A" w  q5 t5 V3 V0 Q, U9 B因此，我们可以确定的是免疫治疗与抗生素需要一定的时间间隔才方可先后使用，保守建议这个时间差为3个月，具体实际情况仍需医生给出明确指导，遵从医嘱用药。
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问：不同种抗生素是否会对免疫治疗疗效产生不同的影响？

答：理论上是的。
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1 Z/ O- J7 P- [" }: W' V7 N- ]抗生素对免疫治疗产生药效负影响，主要是因为其影响了人体肠道的微生物菌群，鉴于该核心原理，建议患者尽量选择对肠道菌群影响较小的抗生素，如果可能，避免像β-内酰胺类、氟喹诺酮类刺激较大的抗生素。具体的用药细则尚需后续研究进一步探索，较为保守的选择为，能用窄谱的不用广谱的，能用低级的不用高级的，能一种解决的就不用两种，能用少量就不用大量的，能口服给药就不静脉给药。

. Z& ]2 z* j- E; W2 P; M1 N1 d. Q7 @“危险又迷人”之激素
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激素作为人类生命活动的“第一信使”，对机体生长、发育、代谢起着至关重要的调节作用，现已被广泛用于解除、缓解免疫治疗的副作用。但同时，激素又在某种程度上抑制免疫系统发挥效应，其对T细胞功能也有多效性影响，故病友也会担心激素是否会降低免疫治疗的疗效。两者在肿瘤治疗上可谓相爱相杀，那激素在免疫治疗面前究竟是“万能灵药”，还是应该“避而远之”？

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9 B2 U' ~# y9 Y# S2 \/ L; W0 l7 T问：激素会影响免疫治疗疗效吗？

, V2 z2 R5 Z% y! r' @答：小剂量不影响，大剂量通常亦不影响。


发表在《J Clin Oncol》的一项研究，考察了免疫治疗时接受糖皮质激素（泼尼松）对患者生存期的影响。研究结果显示，免疫治疗时接受泼尼松≥10 mg的患者，其mPFS、mOS均短于接受泼尼松0-10 mg的患者（mPFS：2.0 vs 3.4个月；mOS：4.9 vs 11.2个月）。那么大剂量应用泼尼松是不是生存期缩短的罪魁祸首呢？
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2 L) Q2 V! E  w- V% r* C/ r研究者对不同剂量亚组的患者进行了分析，发现免疫治疗的生存结局差异，是由姑息治疗肿瘤相关症状而大剂量用泼尼松的亚组患者造成，这部分患者本来病情重，身体差，预后不良。而因非肿瘤原因大剂量使用泼尼松的患者，其生存期并没有缩短。
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- Q, a0 `1 _! L6 ?2 J, o2 d上述结论也先后被各大研究所证实，因此免疫治疗时使用糖皮质激素，小剂量不会影响免疫治疗疗效，大剂量通常亦不影响免疫治疗疗效。

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. r8 w% u8 |% U) @4 F问：激素的选择与使用是否也有注意事项？
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答：有。
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对于绝大多数的的免疫治疗相关的不良反应在2级时，建议口服中效糖皮质激素泼尼松0.5 mg/kg/d；不良反应在≥3级时，建议静脉使用中效糖皮质激素甲基泼尼松龙1-2 mg/kg/d。使用原则遵循，先口服再静脉，先低剂量再高剂量。对于来势较凶的毒性反应，首选高剂量静脉滴注。此外，若是需要减药或停药，患者一定要逐渐减量，切不可骤然停药，以防复发。长期服用糖皮质激素的患者，也需注意防范长期使用该药所带来的并发症。

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1 |9 Q/ F1 s6 ~# Z% N5 v% V接受免疫治疗时，病友们常常会对抗生素、激素的使用存在诸多的顾虑，但是只要知其然知其所以然，便不再那么手足无措。对于抗生素，在免疫治疗时应尽量避免使用，若必须使用，需要把握好间隔时间；对于激素，可与免疫治疗同时使用，小剂量不影响疗效，大剂量通常亦不影响疗效。相信有了以上用药预判，再加上医生的正确指导，规范用药，便一定会处理好免疫治疗相关的不良反应，面对抗生素、激素，不再谈”素”色变。
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参考文献
[1] Pinato DJ,Howlett S,Ottaviani D,et al.Association of Prior Antibiotic Treatment With Survival and Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Cancer[J].JAMA Oncol,2019,5(12):1774-1778.
* o) ]4 q" U9 I; {. z' y, s. R# ][2] Lurienne L,Cervesi J,Duhalde L,et al.NSCLC Immunotherapy Efficacy and Antibiotic Use:A Systematic Review and Meta-Analysis[J].J Thorac Oncol,2020,15(7):1147-1159.
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[4] CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2019版.
[5] NCCN《免疫治疗相关的毒性管理》2019版.
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声明：
6 O# h( b5 D' ]9 O5 t本文旨在传递医药前沿与研究进展，并在此基础上做出笔者的个人解读，故文中涉及的建议仅供参考，不可作为用药依据，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导正确用药。
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激素治疗说法似乎有问题，一般免疫引起副作用应采取短期大剂量激素冲击疗法，效果才好，后遗症少，而不是长时间用药

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