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资料来源http://m.xinyao.com.cn/drug/114182
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9 g' S% T3 o! Z: s: F( ?药品名称/ \" T& h/ c& W. F, C/ c
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通用名称:信迪利单抗注射液 商品名称:达伯舒@ : c3 U/ G1 r8 L) F
英文名称:SintilimabInjection 5 H- F1 U8 F$ R8 B: ^, X- |
汉语拼音:XindiliDankangZhusheye$ {: i; b0 r2 x7 C' @( D* s% i
成份0 o6 G( v; ]5 L5 [# V. }
活性成份:信迪利单抗(重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体)。 本品中的辅料组成如下:甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠(二水)、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸(一水)、注射用水。
1 Q2 ~+ i" |9 R6 K性状
6 d1 `1 F& ?# J. O& ~本品为澄明至微乳光，无色至淡黄色液体，无异物。
7 P8 F }$ d7 y9 B: Z# y; h4 ?适应症3 |) R. Y9 h- C. s6 c c2 m$ p( p+ X
本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。 本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。9 \' d( p/ r& l+ V1 b
规格
9 h6 A L4 K# F' |10ml:100mg
( `& [$ w1 a3 @* m用法用量2 h* F' k! J' t$ H
本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。 推荐剂量 本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直全证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全 目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。 老年人群 本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品静脉输注时间应在30~60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下: 溶液制备和输液 ●请勿摇晃药瓶。 ●使用前将药瓶恢复至室温(25°C或以下)。 ●药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下(25％C或以下)最长放置24小时。 ●给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 ●抽取2瓶本品注射液(200mg),转移到含有9mg/ml(0.9％)氯化钠溶液的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1.5~5.0mg/ml.将稀释液轻轻翻转混匀。 ●从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品稳定性研究表明，2~8°C避光可保存24小时，该24小时包括20~25°C室内光照下最多保存6小时(6小时包括给药时间)。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有-一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2μm)。输液时间在30~60分钟内。 ●请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 ●本品仅供一次性使用。必须丟弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
9 ?( I: @. O+ b5 ~9 K! \不良反应5 N$ a" Q' E7 {5 V
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有:CIBI308A101(N=213)、CIBI308B201(ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201(ORIENT-2，N=94)、CIBI308C301(ORIENT-3，N=109)、CIBI308D201(N=28)。肿瘤类型包括:非小细胞肺癌(N=186)、食管癌(N=107)、经典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T细胞淋巴瘤(N=28)、神经内分泌肿瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、肠癌(N=16)、胃癌(N=16)、胆管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壶腹部肿瘤(N=3)，以及Li-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单药治疗的占89.8％，接受信迪利单抗联合化疗治疗的占10.2％。信迪利单抗中位给药时间为4.0个月(范围:0.5~21.8月),34.3％的患者接受信迪利单抗治疗≥6个月,14.3％的患者接受信迪利单抗治疗≥12个月。 接受信迪利单抗治疗的540例患者中所有级别的不良反应发生率为86.1％,发生率≥10％的不良反应包括:发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。 3级及以上不良反应发生率为30.6％，发生率≥1％的包括:肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴细胞计数降低。 临床研究中的不良反应 经典型霍奇金淋巴瘤 ORIENT-1(NCT03114683)研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验,评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。总计96例患者入组，接受信迪利单抗200mg每3周一次静脉给药。中位用药时间为13.8月(范围:0.7~17.9月)。91.7％的患者接受信迪利单抗治疗时间超过6个月，74.0％的患者接受信迪利单抗治疗时间超过12个月。 本研究中，所有级别的不良反应发生率为99％，发生率≥10％的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为33.3％，发生率≥2％的包括:体重增加、贫血、发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率21.9％，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括:肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。 6例(6.3％)患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎1例(2级)、肝功能异常1例(4级)、肺炎(3级)合并血小板计数降低(4级)1例、双侧股骨头坏死1例(1级)、大疱性皮炎1例(4级)、免疫性心肌炎1例(3级)。30例(31.3％)患者因不良反应暂停信迪利单抗治疗，发生率≥2％导致治疗暂停的不良反应包括:肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。 该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率≥5％)汇总见表2，实验室检查异常（发生率≥10％）见表3。 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共540例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见[注意事项]。 免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中，共37例(6.9％)发生免疫相关性肺炎，其中1级为5例(0.9％),2级为13例(2.4％),3级为14例(2.6％),4级为1例(0.2％)，5级为4例(0.7％)。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.2个月(范围:0.3~14.7月)，中位持续时间为0.9个月(范围:0.03~7.4月)。有13例(2.4％)患者永久停止本品治疗，有18例(3.3％)患者暂停本品治疗。37例中22例(59.5％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为50mg/天(范围:10~150mg/天)，中位给药持续时间为1.1个月(范围:0.03-15.9月)。37例中21例(56.8％)患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.0个月范围:0.2~7.4月)。 免疫相关性结肠炎 在接受本品治疗的患者中，发生1例(0.2％)3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。该患者的发生时间为9.1个月，未使用皮质类固醇治疗，持续时间为0.7个月，病情缓解。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5％)发生免疫相关性肝功能异常，其中2级为2例(0.4％)，3级为15例(2.8％)，4级为2例(0.4％)。 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.0个月(范围:0.6~8.4月)，中位持续时间为1.9个月(范围:0.1~17.1月)。3例(0.6％)患者永久停止本品治疗，6例(1.1％)患者暂停本品治疗。19例中6例(31.6％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为41.7mg/天(范围:10.0~133.3mg)，中位给药持续时间为1.6个月(范围:0.03~13.0月)。19例中8例(42.1％)患者缓解,至缓解的中位时间为0.9个月(范围:0.4~4.7月),9例(47.4％)患者症状持续。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中，2例(0.4％)发生免疫相关性肾炎。1例(0.2％)为1级，至发生时间为0.7个月，该患者暂停本品治疗，未接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),症状持续。1例(0.2％)为3级，至发生时间为4.7个月，持续时间为1.8个月，该患者永久停止本品治疗，接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为55mg/天，至缓解时间为1.3个月。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退 在接受本品治疗的患者中，共46例(8.5％)发生甲状腺功能减退，其中1级为27例(5.0％)，2级为18例(3.3％)，3级为1例(0.2％)。至发生的中位时间为2.8个月(范围:0.7~8.4月)，中位持续时间为2.1个月(范围:0.5~13.1月)。1例(0.2％)患者暂停本品治疗。46例中24例(52.2％)患者使用甲状腺激素替代治疗，22例(47.8％)患者缓解，至缓解的中位时间为1.2个月(范围:0.7~13.1月)。 甲状腺功能亢进 在接受本品治疗的患者中，共23例(4.3％)发生甲状腺功能亢进，其中1级;为19例(3.5％),2级为4例(0.7％)。至发生的中位时间为1.4个月(范围:0.6~7.7月)，中位持续时间为0.8个月(范围:0.1~7.8月)。1例(0.2％)患者暂停本品治疗，2例(0.4％)患者使用抗甲状腺药物治疗。23例中16例(69.6％)患者缓解，至缓解的中位时间1.1个月(范围:0.3~3.5月)，7例(30.4％)患者尚未缓解。 其他甲状腺疾病 在接受本品治疗的患者中，共11例(2.0％)发生其他甲状腺疾病，其中包括:甲状腺炎8例(1.5％)，1级为7例(1.3％)，2级为1例(0.2％)，其中4例伴甲状腺功能减退;甲状腺肿块3例(0.6％)，均为1级，其中1例同时合并1级甲状腺炎;甲状腺肿1级1例(0.2％)，伴甲状腺功能亢进。 甲状旁腺疾病 在接受本品治疗的患者中，发生甲状旁腺功能减退1级1例(0.2％);甲状旁腺功能亢进1级1例(0.2％)。 垂体炎 在接受本品治疗的患者中，共2例(0.4％)发生垂体炎，1级和2级各有1例(0.2％)。至发生时间分别为1.4个月和6.9个月，2例患者均尚未缓解。 肾上腺功能不全 在接受本品治疗的患者中，发生肾上腺功能不全1例(0.2％)，为2级，至发生时间为7.1个月，尚未缓解。 高血糖症及1型糖尿病 在接受本品治疗的患者中，共12例(2.2％)发生高血糖症或血葡萄糖升高，1级为9例(1.7％)，2级为3例(0.6％)。 在接受本品治疗的患者中,2例65岁老年患者占所有患者数的16.7％，老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为86.9％和82.2％、3级及以上的药物不良反应发生率分别为38.9％和28.9％、导致暂停给药的不良反应发生率为30.0％和20.9％、导致永久停药的不良反应为13.3％和9.1％，临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 N$ b! m w1 E9 f
药物相互作用8 D" @3 r0 L9 N. A
本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见[注意事项])。
* W) O+ _' V# ]2 F. F5 K0 z, @药物过量
) U7 P# T0 r0 [2 |临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
6 l( ^5 V1 r! k( t( @* r8 @( y临床试验
0 X1 Y- H. h6 W6 s7 D( ^' p. e经典型霍奇金淋巴瘤 ORIENT-1(NCT03114683)研究为一项在既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤惠者肝展的开放性、多中心、单臂、II期临床试验，评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。入组既往至少接受过二线治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤?至少有一个可测量病灶(病灶长径大于15mm或者病灶长径在11mm~15mm但短径>10mm，18FDG-PET扫描上病灶有摄取),所有患者需经中心病理确诊为经典型霍奇金淋巴瘤。本研究排除了美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOGPS)评分>2、中枢神经系统淋巴瘤、自身免疫性疾病、间质性肺疾病、肝转氨酶>2.5X正常上限(ULN)、首剂研究治疗之前4周之内曾接受过全身性免疫抑制剂治疗、首剂研究治疗之前90天内接受过自体造d干细胞移植(ASCT)、首剂研究治疗之前3周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗(化疗、靶向治疗或肿瘤栓塞术等)的患者。 患者接受信迪利单抗200mg静脉输注,每3周1次。最长治疗时间为24个月，研究治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。肿瘤影像学采用增强CT和PET-CT。增强CT检查时间为基线期、第6/15/24周、24周后每12周和48周后每16周；PET-CT检查时间为基线期、第15周、提前终止研究药物治疗时或由研究者决定。 本研究共入组96例患者，全分析人群(FAS)定义为:基线有可测量病灶，经中心病理确诊且至少使用过一次研究药物的受试者人群，挽救化疗后接受自体干细胞移植之后复发或进展;对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。1)对于难治患者，指疗程≥2周期未达到PR，或者疗程≥4周期未达CR,如最佳疗效或治疗结束原因为PD,则疗程数不作要求;2)对于复发患者，复发前近期内至少接受过二线化疗。符合上述FAS定义的患者共75例。 FAS人群中，受试者既往接受中位化疗方案个数为3个范围:2~8)，既往化疗方案个数≥3个的占56.0％,21.3％接受过自体移植，54,7％接受过放疗，6.7％接受过维布妥昔治疗。中位年龄为33.3岁(范围:18.1~68.6岁)，男性占58.3％，ECOGPS评分为0分、1分和2分的患者分别占45.8％、53.1％和1.0％。最常见的病理亚型为结节硬化型56.3％，临床分期以III、IV期为主，占78.1％。基线合并;B症状的受试者占21.9％,最常见的疾病相关症状为发热13.5％，50例患者存在肺部或纵隔病灶，6例患者存在基线淋巴瘤骨髓浸润。 本研究的主要研究终点为客观缓解率(ORR)，定义为最佳疗效为完全缓解和部分缓解的患者百分率，由独立影像评估委员会(IRRC)评价根据统一的Lugano2014PETCT标准和以及方案定义的IWG2007标准进行评价。次要有效性终点包括至缓解出现时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。 75例患者中位随访时间为14个月，最后1例入组受试者至少随访12个月。其关键有效性结果总结见表4。2 ]' W! X" p2 q4 D n/ f6 \$ y% H
药理毒理
& @* V3 g t% U2 I* l- M药理作用 T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展信迪利单抗遗传毒性试验。 生殖毒性 文献资料显示，PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。兔胚胎~胎仔发育毒性试验中,信迪利单抗在给药剂量为200mg/kg(AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量350倍)时出现胚胎毒性，引起吸收胎增加，妊娠率降低，未见致畸作用，对胚胎~胎仔毒性的NOAEL为40mg/kg(AUC约为临床推荐剂量下人体暴露量的65倍)。妊娠期间给予信迪利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于信迪利单抗的作用机制，胎仔暴露于信迪利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。 尚未开展信迪利单抗生育力试验。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，信迪利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 致癌性 尚未开展信迪利单抗致癌性试验。 其他毒性 文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
) q4 f4 o$ C1 j8 ]6 N药代动力学0 c5 F8 k" Z0 {4 v0 {% r& |
本品的药代动力学数据来自于2项临床研究，包括CIBI308A101研究和CIBI308B201研究。CIBI308A101研究评估了中国晚期恶性肿瘤患者使用4个剂量水平的信迪利单抗(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg每2周一次，200mg/次每3周一次，每个剂量N=3)的药代动力学，结果显示单次给予本品后，在1~10mg/kg的剂量范围内体内暴露(Cmax、AUC0-672h、AUC0-inf)随剂量增加而增加。CIBI308B201研究评估了中国复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者使用信迪利单抗(200mg/次，每3周一次，N=13)的药代动力学，结果显示连续给药4周期后信迪利单抗的几何平均蓄积比为1.97倍。 吸收 本品采用静脉输注给药方式，血清浓度自输注开始逐渐.上升,输注结束后达峰，之后缓慢降低。 分布 信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中稳态分布容积(Vss)的几何均值(变异系数)为4.71L(31.4％)。 消除 单次给药后，信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中清除率的几何均值(变异系数)为9.98mL/h(50.1％)。消除半衰期的几何均值(变异系数)为13.7天(45.3％)。连续4周期给药后，信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中的消除半衰期的几何均值(变异系数)为19.6天(23.7％)。 特殊人群药代动力学 儿童与青少年 本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。 肾损害 本品尚无肾损害患者的临床试验数据。 肝损害 本品尚无肝损害患者的临床试验数据。& L9 Z' Y# O D* X
贮藏
1 C* \4 @ L9 s* I8 `将药瓶于2~8°C的冷藏环境下保存在原包装中，避光、避免冷冻、避免震荡。' y7 i" i# a. @0 x R
包装
7 p" R G6 L# g& e1瓶/盒。
: m6 _. v/ @) E; [- Q: ]有效期' P- B; w0 x' H! u& W/ I# @
24个月。, \0 |* y5 X( {% j3 ?* r! Z
执行标准/ b9 j \( l' |6 O- X% p
YBS00162018) G, D& w% D) l, W* g8 U
批准文号
: S. O/ N4 |3 @) H% L5 O5 D国药准字S20180016: V2 |+ u l( g; ~& F
生产企业+ b. `( j* U" W; p
企业名称:信达生物制药(苏州)有限公司 企业地址:苏州市工业园区东平街168号 生产地址:苏州市工业园区东平街168号 邮政编码:215123 电话号码:0512-69566088 传真号码:0512-69566088-8348网址:www.innventbjo.com 热线电话:40065050185 E6 ^8 A& x! h2 M# x! R
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