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本文作者：Vv
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关键词：
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免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎9 M" r1 x1 g- p# z i/ g2 E- i3 c
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，- v2 s; ?$ x z0 @( R
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免疫% U0 J+ H- ]/ E4 _. f A, s8 c& _+ F. h
3 V1 I8 J1 P: A& f& [1 [+ h- U疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。% ~) H- V" B% W9 J2 H7 |, L
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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" D, a% G4 d' c的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环4 Y5 ^& w+ ] R3 T! e
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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的, _/ k0 z+ E, }' _: G% L4 ^5 t
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应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2- B5 O2 h2 P& r7 O) @
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( _1 y: o2 Y0 |2 m结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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+ Z. P- [7 i/ [3 {, G5 k& m在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体, T) f' {' A( ?# ^
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攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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* c' I$ d7 p$ d4 f1 f良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在( N' ~( j* v2 F3 }- I- `
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免疫治疗过程中的重要提示作用。7 }. `1 U3 `, }3 ^ J
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+" F# y& B$ |: l
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一线治疗方案：国产免疫+化疗9 s' }) R9 c$ C. S) `4 w; e. x
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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+ s9 N. g5 l9 b, |促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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; [' M4 B# N7 J. \2 Q8 F1 _' o常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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/ _& B' @) i; ?3 w4 h经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺1 V4 S6 v5 M8 M7 Z# d4 q; k4 t$ U4 v
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炎，抢救无效。/ t. w7 x) l, O( t
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病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血+ q5 Y6 z2 v* A* s% S
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液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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4 x- X; c8 x1 M+ }叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐1 ^9 j b$ s- l+ g6 u& J0 v. J
+ R7 z8 x& r: z( ?渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退" k4 o+ q$ W9 _5 ]# a1 o
8 o! O6 V4 L5 j) i; C6 E9 l缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺4 d! O& s. w/ W9 r+ o
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部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；# C8 Q* R9 ~& r
& n- J6 O3 q" @6 p$ v" n1 T) D: P/ w二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
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患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同5 q7 ^* L2 q8 x5 S# p% ]
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( c: F: S$ Q: i) C y8 s0 L* w时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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学评估，肿瘤明显缩小。
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& b$ b% L$ c' N1 |+ [病例四6 w* C- X& B/ ?- b
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-& e) ~; r% K3 n d- G
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# Q1 y3 m* u- U! s3 \$ ZL1>50%+1 {8 A4 F0 W. h% u; k4 G, a
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一线方案：卡博替尼；
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二线方案：PD-1单药。& u8 A8 C1 U4 R* ?1 \7 t( x
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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缩小。
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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12, A% E7 R0 y! S2 d* |7 h4 h& Y
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一线方案：白紫+卡铂+K药2 z# g6 H2 ] b' U' k% \
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患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，- `3 A3 V7 I: Z4 J
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在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白( D6 @+ R$ H* _3 e' @" v4 d, [
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间( v: E' W8 d6 V
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" p% U! o' @/ b; k O抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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" m4 ]. ]7 U& C
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缩，近乎CR。0 y1 Z* y% y4 B3 G
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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! L8 q( P3 q2 b8 e可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。7 E. t$ [: Q3 d
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始* f$ D' x4 x7 ^ J3 K3 ]# e
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸6 g" g2 U+ {' ^5 u7 E
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$ O7 s/ z$ Q d) D痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥4 T8 ?5 L5 Y6 l( _" t
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漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。6 \! g: e9 b6 P3 o- s7 `
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轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，( v4 Y _- l/ o- W5 e$ p: E3 X Y, F1 \
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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- Y# N7 E% A1 t t; M( G9 b* p& S临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过( y. D) ^' y7 ^: x' E# h
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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，) [6 K9 g2 k8 }8 C
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" Y; r2 Y6 h9 m8 y: `* ?* Q也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治
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疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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' g* n, J7 w2 c3 F并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治$ N7 g, f* @4 N7 g8 ?
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7 w" j9 t* W6 ]- j- h) k疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
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% z; x( ^ w; ^) m9 i9 y证据和治疗依据。
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