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2 a$ _# ~ h# r0 YPD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，为患者带来新希望的一类抗癌免疫疗法，充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。 6 X1 V/ V* S+ v ]' ~& x
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自2014年至2019年，PD-1/PD-L1抑制剂一路披荆斩棘，临床数据令人惊艳，获批的临床适应症也越来越多，例如前段时间，K药在国内获批用于肺癌一线联合治疗。4 K4 V9 M3 r! y
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然而，无论是何种“抗癌神药”，癌细胞似乎永远都能想到各种方法逃避“追杀”，耐药成了避不开的世界难题，PD-1/PD-L1抑制剂也不例外。7 ~7 p P) s4 n, f2 m
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在临床上，也有一些患者在初始治疗之后对PD-1/PD-L1抑制剂产生了耐药。对于PD-1耐药的机制已经有了不少了解，比如说Janus激酶的功能丧失，缺乏HLA/PTEN等位基因等等，但PD-L1耐药到底是怎么一回事，仍是迷雾重重。5 F7 l- p6 N4 U# b
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《实验医学杂志》上发表了一篇论文，日本和法国的科学家联手在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内，找到了他们对PD-L1抑制剂耐药的原因。
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癌细胞会分泌PD-L1片段，诱捕PD-L1抗体，阻断T细胞再激活。这种癌细胞，哪怕在整个肿瘤中只有1%，就足以令免疫治疗无效。* k1 S2 N, u+ J- b+ V* S, _8 m( e
3 h' O, {% K z研究者找来了两位经PD-L1抑制剂治疗后复发的肺癌患者，一位是肺鳞癌患者，携带AKT1突变；另一位是肺腺癌患者，携带EGFR激活突变。. r+ v4 v6 T, {2 W+ w$ j, z% J
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研究者对两位患者治疗前后的大块肿瘤组织进行了RNA测序分析，发现与PD-1耐药相关的一些基因突变，如JAK1，JAK2等，基本上是不存在的；同时，肿瘤组织中也是有CD8/PD-1阳性T细胞的。, T) ?3 o4 }; [* ^& N: w7 u3 q
% C2 n5 F1 o% }5 B* O这说明PD-1通路是没问题的，耐药的原因可能出在PD-L1通路上，PD-L1可能还有额外的抗性机制。
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再进一步分析，研究者找到了五种PD-L1的变体片段，这五种片段各有不同，但都能和PD-1结合。其中研究者特别关注v242和v229，因为在与另外15位PD-L1耐药患者的对比中，它俩的存在尤为突出。3 j- A' }: y2 b; F- ?& }
" b* F; C9 |- g( E6 P: g其次，检测结果也显示，正常的PD-L1往往位于细胞膜和细胞内膜系统上，而v242和v229就是宇宙中的“流浪地球”，离开癌细胞之后，就存在于细胞质中并在身体中游荡。
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红色的是五种PD-L1变体片段
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/ x! w8 H5 S% f( l* d研究者检测了患者和健康供者的外周血以及胸腔积液，发现有变体的患者血浆中可溶性PD-L1浓度远高于健康供者和只有EGFR突变的非小细胞肺癌患者。
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9 B. C* h& E' u$ c7 c1 M/ M" p8 N另外，在前文提到的两位患者中，肺腺癌患者胸腔积液中的可溶性PD-L1水平远比没变体的患者高，甚至会高于他自己血浆中的水平，足足有6倍差距。
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这说明肿瘤分泌的PD-L1变体片段，很可能在病灶局部大量富集。, R9 K* H2 c3 `
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! U+ N ~1 Z) V3 Z0 X4 {# I5 Q这些变体片段会诱捕PD-L1抑制剂，使得治疗无效化。实验中，v242和v229都能以剂量依赖形式阻断PD-L1抗体和PD-L1结合，阻止了T细胞的再度激活。
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随后研究者把表达变体的癌细胞和表达正常PD-L1的癌细胞按照不同比例混合在一起，然后皮下注射给小鼠，再用PD-L1抗体治疗。令人吃惊的是，就算表达变体的细胞只占了1%，也能够完全阻断PD-L1抑制剂的治疗效果！2 h7 ]$ J# B6 I2 B8 {' v) y
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虽然这些癌细胞很少，但是PD-L1变体片段能够持续积累，只需要一周左右的时间，肿瘤就能积攒足够多的PD-1变体片段用以对抗PD-L1抑制剂和T细胞的攻击。 M3 H+ @& b/ O
$ B$ M2 w0 X# t2 |0 ]好消息是，有PD-L1变体的情况下，PD-1抗体治疗还是有效的。
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, Q3 V# \8 @4 f% P% F. R+ d. J$ g1 X
, s8 Z9 F9 B. V3 j, C+ Q存在PD-L1变体片段的情况下，PD-1抑制剂仍然有效 S/ ?6 `% f" A, N" ^: e4 ^ Z. ~
5 J1 T* u. k& i$ q/ r- w这项研究也在一定程度上解释了，为何PD-L1水平预测免疫治疗效果存在偏差，如果检测到的都是这些存在于细胞质中的PD-L1变体，对患者来说，选择PD-1抑制剂可能优于PD-L1抑制剂。
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