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作者:seacat 3 n( y4 k. O* w7 [. F4 c
PI3K/AKT/mTOR通路(简称PAM通路)异常活化是乳腺癌发生发展的重要机制,也是非常重要的旁路激活耐药机制,与内分泌治疗耐药具有相关性。
" s4 @ ]9 R8 P1 L4 TPIK3CA是PAM通路中最常见的突变基因,约 40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变,这类患者接受内分泌治疗疗效较差,容易耐药。有没有办法对付这个突变呢?
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目前国外已上市一种针对PIK3CA突变的靶向药叫阿培利司(Alpelisib),最近另一种针对PIK3CA突变的靶向药Inavolisib也公布了III期临床研究数据。这两种靶向药对内分泌治疗耐药的HR+/HER2-的PIK3CA突变的晚期乳腺癌都有很好的疗效,而Inavolisib不良反应更少,期待这两种药物尽快在中国上市以解患者之急。
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% C+ w, z# p9 W% R+ \$ V: x pPI3K/AKT/mTOR通路(简称PAM通路)中很多位点的突变、扩增或失活等均可参与调控肿瘤细胞的生长、增殖和存活,与乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关。 ! D, V! ~9 j" n I; r E
而且,PAM信号通路过度激活也是乳腺癌治疗耐药的重要机制之一,不仅使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺(内分泌治疗耐药),通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药,还通过激活PAM信号通路相关蛋白参与CDK4/6抑制剂和抗HER-2治疗耐药的发生。 % B, M3 x( ~# o
PI3K位于PAM信号通路的上游,在该通路中扮演着重要角色,其中PIK3CA是PI3K最常见的突变基因。PIK3CA突变将导致PAM信号通路过度激活。
, i! |# q7 K- q" x3 A; Y) c中国乳腺癌患者基因突变分析相关的临床研究表明,PIK3CA突变在中国乳腺癌患者中普遍存在,发生率为32%~46.5%。有研究显示,与癌症基因组图谱数据库中西方人群的乳腺癌患者比较,中国乳腺癌患者PIK3CA突变的发生率更高(分别为45.6%和34.7%,P<0.001);3个常见突变位点(p.E545K、p.E542K和p.H1047R)中,p.H1047R突变发生率最高(66.1%);在乳腺癌4种分子亚型中,ER阳性HER-2阳性患者PIK3CA突变发生率最高(51.6%),其次是ER阳性HER-2阴性患者的PIK3CA突变(48.7%),ER阴性HER-2阴性患者PIK3CA突变发生率最低(30.0%),但其拷贝数扩增比例最高(19.05%)。
, f1 Z2 j* ^" r8 b5 y6 ]6 e% q7 L虽然PIK3CA突变那么重要,但针对PIK3CA开发的靶向药并不容易,直到2019年才有第一款PIK3CA突变靶向药上市,这就是阿培利司。
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W+ r# J2 o0 S6 F# y2 u阿培利司可显著延长内分泌治疗耐药PIK3CA突变患者无进展生存期
9 i1 O- C2 `. x& n8 v2 P+ s/ aSOLAR-1研究结果显示,对于PIK3CA突变,内分泌治疗耐药的晚期HR阳性HER-2阴性乳腺癌患者,阿培利司联合氟维司群与氟维司群单药治疗比较,显著延长患者的中位无进展生存期(PFS,分别为11.0和5.7个月),疾病进展或死亡风险显著降低35%;阿培利司联合氟维司群组患者的客观缓解率(ORR)为26.6%,高于氟维司群单药组的12.8%。 " R: l/ ]9 p2 o4 z M. U6 @+ @# _: P
总生存期(OS)方面,阿培利司联合氟维司群组与氟维司群单药比较,患者中位OS延长7.9个月(分别为39.3和31.4个月),但差异没有统计学意义(HR = 0.86; 95% [CI], 0.64–1.15; P = 0.15)。
& s# @/ Y! P3 C; K xPFS亚组无论患者既往是否使用过CDK4/6抑制剂,无论是一线或二线患者中,均能从阿培利司联合氟维司群治疗中获益。不过SOLAR-1研究入组的CDK4/6抑制剂耐药患者数量很少,仍需更大样本量的研究验证阿培利司治疗CDK4/6抑制剂耐药患者的疗效。而BYLieve研究正是针对CDK4/6抑制剂耐药患者的研究。
. }. v- @9 ?+ O8 U# @' s# y( m图一 SOLAR-1研究PIK3CA突变患者PFS曲线,蓝色为阿培利司+氟维司群,红色安慰剂+氟维司群' U$ T9 A: k& u
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BYLieve研究首次证实,PIK3CA突变的HR阳性,HER2阴性患者在CDK4/6抑制剂治疗后,接受阿培利司联合芳香化酶抑制剂(AI)或氟维司群均可获益。同时,既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间并不影响阿培利司的有效性和安全性,证实了阿培利司可作为CDK4/6抑制剂耐药的PIK3CA突变患者的重要选择。
# |4 K* r& H" y$ @; k具体来说: 既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者,接受阿培利司+氟维司群治疗的中位PFS为8个月,中位OS为27.3个月; 既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗多患者,接受阿培利司+来曲唑(一种AI)治疗的中位PFS为5.6个月,中位OS为29.0个月; AI耐药后接受化疗或内分泌治疗作为入组前治疗的患者,接受阿培利司+氟维司群的中位PFS为5.6个月,中位OS为20.7个月。 ) D; Q% T' x8 k! ~# J0 [; R7 e
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/ B& q3 a" U4 D1 J7 Y6 ^6 cInavolisib是新型高选择性PIK3CA抑制剂,与其他PI3K抑制剂相比具有更高的效力且选择性抑制PI3Kα,而且,Inavolisib还可特异性降解PI3Kα突变体,使PI3K异常表达信号通路无法被激活,从而实现PI3K通路持续抑制,而阿培利司并不能降解PI3Kα突变体。 / A( g/ [: q( f* y
简单来说,临床前研究提示Inavolisib相比阿培利司对PIK3CA突变抑制更精准更高效更持久,而且不良反应更少。那么实际应用到人体上时Inavolisib的疗效如何呢? 9 n: r; ], @/ c+ `7 Y9 r
图二 Inavolisib对PI3Kα的选择性和降解远超阿培利司
/ [) A; e, i6 w$ `$ S7 Q2 j. j% PInavolisib+哌柏西利+氟维司群三药方案疗效更显著 / ]" n1 L$ _- n' z" [ u& w+ c. T
2023年SABCS大会公布的INAVO120研究是首个针对内分泌耐药、PIK3CA突变的HR阳性/HER2阴性局晚或转移性乳腺癌患者一线治疗的III期研究,证实了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的有效性和安全性。 ' s% n+ C/ M1 k/ Y, t
INAVO120研究纳入的是辅助内分泌治疗(术后AI或他莫昔芬)期间或结束后12个月内出现疾病复发转移的乳腺癌患者,患者均为HR阳性,HER2阴性,PIK3CA突变且未接受针对复发转移的内分泌治疗。
) d6 N) w$ o" T# X& z" Y8 [/ a研究结果显示,Inavolisib+哌柏西利(CDK4/6抑制剂)+氟维司群组与对照组(安慰剂+哌柏西利+氟维司群)的中位PFS分别15个月与7.3个月,绝对数延长了7.7个月,具有统计学意义和临床意义的改善。 0 |$ [, G# P) |, q D
图三 INAVO120研究的PFS曲线,蓝色为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组,红色为对照组 5 P! g i. G" k0 W6 ?6 @2 w
Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组ORR达58.4%,比对照组提高了33.4%(58.4% vs. 25.0%);疾病控制率(CBR)达到了75.2%,比对照组提高了28.2%(75.2% vs. 47.0% )。
0 t2 T( E3 S! T0 ]图四 Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组(蓝色)和对照组(红色)的ORR和CBR. y) l4 p! G K, n- B% u5 B1 U. m
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首次OS期中分析中可观察到Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组有明显的OS获益趋势,中位随访21.3个月,Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组中位OS尚未达到NE(27.3,NE),对照组中位OS 为31.1个月(22.3,NE) ,HR=0.64(95%CI 0.43-0.97),P=0.0338)。
: t6 K/ l5 R/ t/ o ^- x/ A图五 INAVO120研究的OS曲线,蓝色为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组,红色为对照组 k/ n9 }4 p8 B( z
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安全性方面,INAVO120研究最常见的任意级别不良反应是中性粒细胞减少、高血糖、口腔炎和粘膜炎症、皮疹和腹泻。但3/4级不良反应除了中性粒细胞减少在两组发生率较高(80.2% vs. 78.4%),其余发生率都较低。
' c4 t2 H& e- d4 h( d+ u. @4 C' ]5 yInavolisb+哌柏西利+氟维司群组各类常见不良反应中3/4级比例分别为:高血糖症(5.6%)、口腔炎和粘膜炎症(5.6%)、腹泻(3.7%)和皮疹(0%)。所有因不良反应导致停止治疗的比例在Inavolisib组仅为6.8%。Inavolisib的安全性特征和既往研究一致。 ) Z1 e8 X6 O5 t# g: t" W& F
从下表可见,常见不良反应中,程度比较严重的3级及以上发生率,Inavolisib都是个位数,因不良反应停止的比例也是个位数,而阿培利司和Capivasertib(AKT抑制剂)则是基本是两位数。
. `2 B/ }4 w7 B# S- F注意,高血糖是PAM通路靶向药普遍的不良反应,因此治疗前应检测空腹血糖和糖化血红蛋白以明确患者基线血糖水平,治疗期间应监测血糖,并根据血糖情况应用或调整降糖药物。 # m( D/ q, V8 B0 H8 {
图六 Inavolisib(红色左)和对照组(红色右)、阿培利司(紫色)、Capivasertib(蓝色)的不良反应发生率和停药率比较 % f2 f8 g N( s6 y5 k! B: V) q5 c
Inavolisib 可治疗CDK4/6抑制剂耐药患者 / W/ X7 u! P5 Y1 C. a1 f
2021年SABCS大会还公布了G039374研究D组(Inavolisib+氟维司群)的数据,该组患者绝大部接受过CDK4/6抑制剂治疗。 4 c- `* X+ j4 F
研究结果证实,Inavolisib+氟维司群具有初步抗肿瘤活性,包括在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中。约1/4可测量病灶患者达到部分缓解,其中包括既往接受过氟维司群或CDK4/6抑制剂治疗的患者。临床获益率(CBR)近50%,中位PFS为7.1个月。安全性可控,无治疗相关AE导致退出治疗。 0 Y" d$ f7 J0 m" ]2 G$ o
图七 G039374研究D组患者肿瘤变化瀑布图
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4 X; k2 F& E" T3 y2 Q. v7 E H目前的研究已经证实PIK3CA靶向药阿培利司和Inavolisb可有效治疗HR阳性、HER2阴性且PIK3CA突变的内分泌治疗耐药患者。此外,有研究显示,在接受AI辅助治疗的患者、接受AI治疗的转移性患者以及未接受过AI治疗的患者中,PIK3CA的突变率相似,约为23%-38%,就是说PIK3CA突变不仅是内分泌治疗耐药后才出现,而是在治疗前就已存在,并可能对内分泌治疗有不利影响。 3 ?% P4 a7 b' K4 t- n
由于我国尚未批准任何一款PIK3CA突变靶向药,医患对PIK3CA检测的重视程度仍不足,因此对于PIK3CA突变提倡应检尽检,应检早检。由于国内尚无统一的PIK3CA检测标准,所以尽量要选择有检测能力的医疗机构或资质齐全的基因检测机构进行,使用肿瘤组织或血浆DNA样本均可,以确保检测结果准确。 1 _; @' G$ |; E$ @8 H
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最后,期待PIK3CA靶向药尽快在国内上市以解患者之急。 9 r d$ r% r( s5 z. M6 F9 r
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文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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