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癌症通常被认为是一种衰老性疾病,即随着年龄增加患癌风险不断增大,但是很多癌症患者却因为基因缺陷导致他们本身就是“易患癌体质”,而这类人群患癌风险会大大增加。
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: E3 J6 k$ r/ N& o4 Z' e你可能不会想到的是:有些基因突变可能会导致人在短短几十年里陆续患上十几种肿瘤。
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近期,发表在Science Advances杂志上的一项新研究为我们剖析了易患癌体质背后的奥秘。1名女性在36岁时就已经罹患12种癌症,其中有5种还是恶性肿瘤!这背后的原因是什么?而且时至今日该女性处于无癌状态,背后有何奥秘?
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研究中报道的该女性生于1986年,该女性的父母均健康且非近亲结婚。该女性在出生后的头几个月发育和精神运动均较为迟缓,而更加让人心惊的是她此后的患癌史: + {) E8 n+ R/ ?, R W+ l
2岁时,该女性诊断患有III期胚胎性横纹肌肉瘤;
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2001年,发现患有内生性软骨瘤;同样在2001年,在无HPV感染的情况下被诊断IB期宫颈透明细胞癌;2006年,诊断出左侧腮腺多形性腺瘤; 4 @; s5 l: p$ N! A) W0 i5 ~7 D
2006年~2010年,确诊乳腺脂肪瘤、低度恶性梭形细胞肿瘤和毛母质瘤,并切除了几个发育异常的痣;
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2010年,确诊多结节性甲状腺肿瘤;
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2012年,确诊黏膜内腺癌,2年以后切除了直肠腺癌。 / S9 ?, w# [8 ~7 z+ ]
36岁前,该女性一共确诊了12次肿瘤,其中有5次是恶性肿瘤。这到底是为什么呢?研究人员对该女性的基因组进行了分析,并找到了罪魁祸首:MAD1L1双等位基因突变——这是人类从未发现过的基因突变。 9 t# b0 {5 w9 u ?
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研究发现该女性存在MAD1L1双等位基因突变导致功能缺失. - J* J+ j0 |4 e' b7 q: X
该女性基因组中携带了2个名为 MAD1L1 的基因突变拷贝,分别来源于她的父母。 " t4 ^5 U4 {. o: |
在正常的细胞分裂中,MAD1L1基因编码的MAD1蛋白可以保证细胞的DNA在分裂后可以顺利一分为二进入到子细胞中,从而保证细胞正常运作。当在小鼠中进行实验时,实验小鼠在携带MAD1L1 基因突变拷贝时直接就会在母鼠子宫内死亡。尽管这位女性活到了成年,但是不幸的是:她获得了“易患癌体质”。
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然而,该女性尽管5次罹患恶性肿瘤,但是每次接受治疗后都实现了治愈,而在2014年最后一个肿瘤摘除后,该名女性至今再也没有长出新的肿瘤。 9 U$ M, ~ V; D7 v
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, P% @; i$ z$ h" ~, t5 s8 K一次两次治愈恶性肿瘤或许可以归功于幸运,如此多次逃脱癌症魔爪,到底是什么在背后保护她呢?
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为了了解该女性为何可以屡次被治愈,研究人员对该女性、她的父母以及另外两位健康供体的多达33604个外周血单个核细胞 (peripheral blood mononuclear cell,PBMC)进行了基因测序,结果显示:
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由于该女性染色体MAD1L1基因突变导致的染色体数量异常会诱发人体的防御性免疫反应,多种免疫细胞会在全身各处诱发炎症反应,同时提升包括特定亚群T细胞和NK细胞介导的先天性免疫反应和适应性免疫应答,使得她自身的免疫反应要更强,从而在接受放化疗和手术后患者预后更好。
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9 A) |( U# D8 j+ N( q- uMAD1L1双等位基因突变外周血细胞转录组分析,患者的多种免疫细胞和对照组相比均发生了改变.
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) s4 N- n' F5 \5 J# a% r研究人员表示,尽管MAD1L1双等位基因突变导致患者出现了前所未有的肿瘤易感性,但是与此同时突变也使得患者的防御性免疫能力上调,使得免疫系统可以对肿瘤发展产生非比寻常的抑制作用。接下来,研究人员将进一步研究背后的机制,希望可以从中得到启发从而提升免疫疗法治疗效果,从而帮助其他癌症患者更好地抗癌。
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我们知道,MAD1L1双等位基因突变导致报道中的女性在36岁时就已罹患12种癌症,呈现了前所未有的肿瘤易感性。 8 Z! {& ~/ ]$ g9 e7 K; I
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其实,大多数肿瘤是由于体细胞突变引起,肿瘤的发生属于散发性;同时约有5%-10%的肿瘤由胚系基因突变导致的,属于遗传性肿瘤。遗传性肿瘤常呈现家族聚集发生,即家系一级至三级亲属中常有多个(如2例或2例以上)原发性肿瘤,因此称之为家族遗传性肿瘤。家族遗传性肿瘤具有独特的发病机制及临床病理学特征,与散发性肿瘤相比,家族遗传性肿瘤常有家族多个成员发病、发病年龄早、发病率高等特点,个人或家族成员罹患其他相关肿瘤风险也可能升高。因此家族遗传性肿瘤的预防干预、早诊和治疗策略不同于散发性肿瘤。
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据最新数据显示,中国每年新发肿瘤患者约 457 万例,其中家族遗传性肿瘤约 5%~10%。家族遗传性肿瘤由特定的致病基因突变所导致,早发现,早干预是防治遗传性肿瘤最有效的方式。 - D2 K! c6 f$ y; y
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1. 乳腺癌 % [ R- `) {" l& r" o
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迄今研究证实,约 10 多个易感基因的致病性胚系突变与乳腺癌遗传易感相关。目前认为 BRCA1、BRCA2、TP53 和 PALB2 是高度外显率的乳腺癌易感基因,携带上述基因的突变,增加至少 5 倍以上的乳腺癌风险。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---乳腺癌) 7 U, j+ n+ j& X. W% m3 n5 m0 Y
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1 y) W; E' p, b$ y6 Q9 J2. 卵巢癌 7 i0 s/ `6 d( G8 u1 |1 Y9 ?
: S% f" B& D8 w! h- y Y. o卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,10%~15%的卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)与遗传因素有关,遗传性卵巢癌综合征(HOCS)是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---卵巢癌) 2 L$ \. g2 Q2 F! B& ~4 D
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胃癌分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌(FGC)及遗传性胃癌(HGC),大多数胃癌为散发,其中5%~10%的胃癌患者有家族聚集现象,1%~3%的患者存在遗传倾向。
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家族聚集性胃癌指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌,常因共同生活环境、饮食或某些偶然因素造成,也可由遗传因素导致,故家族聚集性胃癌范畴应包括家族遗传性胃癌。
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家族遗传性胃癌为常染色体显性遗传病(或遗传性肿瘤综合征),大多有较明确的致病基因变异随家系向下遗传,主要包括三大综合征:遗传性弥漫型胃癌(HDGC)、胃腺癌伴近端多发息肉(GAPPS)及家族性肠型胃癌(FIGC)。家族遗传性胃癌还包括以胃癌为次要表现的胃肠道遗传综合征,如林奇综合征、幼年性息肉病综合征(JPS)、黑斑息肉综合征(PJS)、家族腺瘤性息肉病(FAP)等,上述综合征以家族遗传性结直肠癌为主要表现,同时有较高的胃癌发病风险。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---胃癌) ; J4 x8 a" ?) P
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" [4 p4 a* n. v8 B4. 结直肠癌 ' a" D, M7 V& H' G4 H
6 ]* p( G2 I& G. F+ v% M) `结直肠癌通常为散发病例,但家族聚集现象同样较常见。在所有肠癌患者中,约25%的患者有相应家族史,约10%的患者明确与遗传因素相关。 1 @" v c _ t( y/ ?, f& E2 Z
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0 M7 O% q; u7 R: [7 K0 k0 h根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征两大类,前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征),后者包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)、MutY人类基因相关息肉病(MAP)、错构瘤息肉病综合征等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---结直肠癌) 0 `: L2 B9 c t6 {+ ]) W9 b }
) p7 t) B" v! m& T+ h* g- H5. 前列腺癌
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前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症,据估计约40%~50%的前列腺癌与遗传因素相关。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。 . j: s- z0 V4 t& [3 ~, f. M
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2 e1 I& n# N" k! d以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因,其他DNA损伤修复基因,如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13等基因。上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高,还使前列腺癌具有独特的临床病理表型,如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。(推荐阅读:家族遗传性肿瘤---前列腺癌) Y0 g4 Z. M" o& m3 y* I
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6. 甲状腺癌 3 x. `3 Z n' N% b1 @* e0 n
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" d+ N5 q( m ]* T O8 r+ m5 T7. 肾癌
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% ?, e- d9 A6 N肾癌发病率居中国泌尿生殖系统肿瘤的第3位,仅次于膀胱癌和前列腺癌,占成人恶性肿瘤的2%~3%,发病率呈现逐年上升的趋势。2%~4%的肾癌患者由易感基因胚系突变导致,表现为发病年龄早、双侧、多灶性肾癌比例高、肾癌家族史阳性,被称为家族遗传性肾癌综合征。
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5 e; {4 N+ ] @8 P D目前发现的家族遗传性肾癌综合征及相应的易感基因包括:VHL综合征(VHL基因)、结节性硬化综合征(TSC1/TSC2基因)、遗传性乳头状肾癌(MET基因)、遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征(FH基因)、Birt-Hogg-Dubé综合征(FLCN基因)、染色体3易位所致的家族透明细胞癌、BAP1癌症综合征(BAP1基因)、Cowden综合征(PTEN基因)、琥珀酸脱氢酶缺乏型肾癌(SDH基因)等。(推荐阅读:家族性遗传肿瘤---肾癌) / V( \$ s* D, h; k* W3 |
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B4 z1 o% L6 X' v2 s; H以上就是7种常见的家族性遗传肿瘤,通过对这些基因突变人群的的提早筛查、检测和预防,进行相关的健康干预和医疗管理,能够有效的减小这部分人群患癌的风险。 7 ~% _6 q( E. h9 e( K& J
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