这些“非主流”化疗方案你应该了解

作者：许柯
9 b" N; u* q7 B9 |
* ~( v# B( ~' J) I( N0 U  H1 B化疗可谓是肿瘤治疗中最为复杂的一门功课，不仅治疗药物纷繁复杂，治疗方案也是五花八门，甚至连化疗药的使用时间不同都会对治疗效果产生影响。因此，选择一种适合自己的化疗方案对于肿瘤患者而言至关重要。但患者的身体状况各不相同，使用化疗的目的也千差万别，因此我们可以在指南的指导下对化疗方案进行适当地调整，以便让化疗方案发挥出最好的效果。

& u+ q* V4 j) Q1 [于是在标准的化疗方案下衍生出了节拍化疗、密集化疗和间歇化疗（stop and go）等不同的化疗方案。它们都适用于什么情况，具有哪些优势呢？让我们一起来了解一下这些“非主流“的化疗方案。
4 D) U1 d/ c0 V5 ], R
/ Q/ Z; v  |0 }( l) h- o

节拍化疗

节拍化疗是指采用明显低于最大耐受剂量的化疗药物（通常是最大耐受剂量的1/10-1/3）频繁地给药，甚至是每天给药，从而减轻化疗的毒副作用，降低血栓发生率，免疫激活，延缓耐药，便于长期给药。与最大耐受剂量的化疗相比，节拍化疗主要作用靶点为抑制肿瘤血管内皮细胞、肿瘤干细胞、免疫细胞，而非肿瘤细胞本身。因此，节拍化疗又被称为“抗血管生成化疗”。

% f& R7 r, P3 u* Y' B! w节拍化疗通过以下机制增强抗肿瘤效应：
7 E  w0 e# W7 S9 M  m
# ]# S1 B) I1 d) u, o0 Q抑制血管生成：通过影响肿瘤血管内皮细胞增殖，诱导内皮细胞凋亡来抑制肿瘤血管生成
" r/ A( }' D1 C5 E& l' p# Q
# C; t  ?  k! a3 m! x5 A- [免疫激活：通过减少Treg细胞的数量和抑制Treg功能，增强抗肿瘤免疫反应。

2 b4 P$ w% O( ~7 J( Q5 I8 _直接抑制肿瘤细胞：通过缩短治疗间歇，降低肿瘤细胞在治疗间歇期的修复。
0 Z  ]! O- s* R, i+ e/ X
- D# z1 E1 ~7 K+ K, a$ w) l这些不同的机制使得节拍化疗即使对于晚期和标准治疗方案耐药的患者依然适用。

3 e5 h6 n5 v3 \6 X3 R5 Z

节拍化疗作用机制

节拍化疗的优势
' Y6 K  [! R2 g& N
" x* s, a- W- X5 Z7 z; ~+ a1.节拍化疗可显著降低治疗的毒副作用

  ^  N! }; _6 `# i% W. ~) O2.节拍化疗更不易产生耐药，可显著延长治疗周期

3.接受节拍化疗的患者，不需要或很少需要使用生长因子来加速恢复患者的骨髓抑制
) H4 m, u4 G. x
: X3 }' B  G: p  R8 n# h4.节拍化疗比传统化疗的治疗指数更高——即抗肿瘤活性更好
8 [1 Y! W8 P& w4 i8 i3 Q
节拍化疗的适用人群
2 R6 T. l. s5 e
1.肿瘤进展控制较好，肿瘤生长缓慢的患者适用节拍化疗，对于肿瘤快速增长期的患者不适用该方案。
5 K4 R( _* N- G& K& }: u
! A& n, i: ~5 _2.适用于身体情况较差难以接受最大耐受剂量的化疗的患者，如先前已经接受大量治疗的患者、老年及PS评分较差的患者。
8 u& d( @( I- B* a
0 |4 T: e8 B9 ?1 t3.晚期患者和标准治疗失败进展的患者——节拍化疗和传统化疗的耐药机理不同，当肿瘤对某一药物的传统给药化疗模式进展时，对该药物的节拍化疗模式可能仍然敏感，且接受节拍化疗的患者生活品质良好。

节拍化疗的代表药物

6 V9 K: x! r- S9 @9 d$ f/ ?9 Z5 z0 a口服化疗药物由于其方便服用，更适合作节拍化疗。代表性药物有替加氟、卡培他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、替莫唑胺、长春瑞滨、依托泊苷等，也有少数静脉使用药物如5-Fu、吉西他滨、紫杉醇等。


- j+ h7 i5 i( W节拍化疗的用药方案
& m0 e9 e1 e8 |" K, {- G' I. I% p2 B
& O# `% W  I; [根据第 4 届晚期乳腺癌国际共识会议（ESO-ESMO）：对于不需要快速减瘤的患者，节拍化疗是一种合理的治疗选择，首选 CM 方案（低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤）。其他方案可考虑卡培他滨和长春瑞滨。

结直肠癌患者主要推荐卡培他滨节拍化疗或卡培他滨联合贝伐珠单抗（CAIRO3 临床试验）。

8 s, R0 h% }4 ~; l* d9 v. W  y肺癌患者可以参考与癌共舞论坛超级版主Keenman的用药经验。（详情请见突破陈规，前沿实战：传说中的“吉西他滨节拍疗法”）

密集化疗

1 t$ R- {6 c& K1 Z1 W剂量密集化疗是指相对于传统的每 3 周 1 次的最大耐受剂量（MTD）化疗，采用 MTD 或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。例如：紫杉醇传统给药为 175 mg/m² （每3周1次），而常见的紫杉醇密集化疗方案包括80～90 mg/m²（每周1次）或175mg/m²（每2周1次）。
" Z5 ^: F; H; S% j8 Y5 I4 s% V
在实现方式上密集化疗与节拍化疗无异，都是采用减少每次给药剂量，缩短给药间隔的模式，但两者的治疗目的却不尽相同。密集化疗的主要目的是缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用，这与抑制肿瘤血管生成的节拍化疗有不小的区别。
8 k- b0 R4 t$ x; j
密集化疗的优势
7 X7 ^' v  u3 Y2 o' r
" Q. e1 s6 G; t$ |! C/ z缩短肿瘤再生长时间
. X7 j% W" C+ }8 @3 V
, C. [7 ^" I4 }; F  h% u可作用于更小的肿瘤细胞，更全面的杀灭肿瘤

密集化疗的适用人群

; f1 p* K/ d) h9 c7 \, F由于化疗药物剂量密集，毒副反应会更加明显。如选择紫杉醇密集化疗还需使用激素进行预处理，可能会存在血糖、肝肾功能等合并症问题，因此身体情况较差或伴有其他合并症的患者不适用于此方案。
$ H4 r% v, V% u4 I3 k$ o6 C2 {
根据美国NCCN指南和中国乳腺癌诊疗指南，年轻、高危的患者可在术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗中选择2周紫杉醇密集化疗方案。

, L$ Y8 C2 ^* x/ x6 V! a5 X密集化疗的用药方案
  ?0 ~. Z$ f4 M: ]9 T/ |
目前得到认可的密集化疗方案仅有紫杉醇类药物的化疗方案。有研究表示紫杉醇双周疗方案可降低患者的复发率和死亡率。但大规模的研究还是认为含紫杉醇密集剂量方案相较于传统的紫杉醇3周疗方案仅在有效性和安全性上有一定提升。

% o( Y1 Y! t4 ^- ^3 J1 i9 }4 z" Y乳腺癌患者可选用的含紫杉醇的密集化疗方案如下图所示。
5 O4 `+ d* ^, N3 b" N; F

8 j6 U- h, p3 R& T1 b" |* p
除乳腺癌外，密集化疗在其他癌症治疗中的使用都比较局限。在卵巢癌中仅建议使用紫杉醇周疗方案，即80～90 mg/m²（每周1次）；对于转移性胰腺癌患者可选用含白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²，吉西他滨1000 mg/m²，第1、8、15天各1次，每4周一个周期，共治疗6个周期。
& P2 \& s) c! ]) K6 h! }
& _, s7 t: L# z( J对于不同阶段的胃癌患者也有一些含紫杉醇类药物密集剂量化疗方案可选，如下图所示。
* N. U# C) @! A

间歇化疗（stop and go）

由于化疗药物奥沙利铂可导致蓄积性感觉神经毒性，因此OPTIMOX-1研究为了验证晚期结直肠癌患者使用奥沙利铂是否需要一直维持治疗，突破性地拟定出患者在完成预先设定的奥沙利铂化疗周期数后，将继续接受5-FU/LV(-1)或5-FU/LV联合贝伐单抗(CONcePT)作为维持治疗，疾病进展后再继续引入奥沙利铂的治疗方案。这种间隔用药的化疗方案被称为Stop and Go（打打停停，也被称作间歇化疗）。
. [6 Z2 o* w3 r/ Z; N
根据OPTIMOX-1的研究结果，奥沙利铂的间歇疗法可以降低奥沙利铂相关毒性（3 度感觉神经毒性在 A 组和 B 组分别是 17.9% 和 13.3%），改善患者生活质量，但不影响疗效（初始缓解率 59.2% vs58.5%、mPFS 8.7 个月 vs9.0 个月和 mOS 21.2 个月 vs19.3 个月）。
: |. c; H% t; R. c
) @0 {8 Q/ Y$ K/ p! S+ r之后研究人员又开展了OPTIMOX-2研究，以评价患者接受FOLFOX7诱导治疗后，是停用这些以奥沙利铂为基础的化疗方案还是使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸维持治疗。结果显示，维持治疗组中位无进展生存期显著延长（8.6 vs 6.6个月；HR 0.61，P=0.017），但中位总生存率无差异（23.8 vs 19.5个月；HR 0.88，P=0.42）。

% L( q, s5 Z: U/ ]2 gGISCAD研究比较了FOLFIRI方案持续化疗和间断化疗的情况，一组给予FOLFIRI方案化疗持续至肿瘤进展，一组给予FOLFIRI方案化疗2个月，停止2个月，再化疗2个月，停止2个月间断化疗至肿瘤进展，结果显示，两组的有效率分别为33.6%和36.5%，中位无进展生存时间分别为6.5个月和6.2个月，提示伊立替康“打打停停”的治疗方式在保证疗效基础上可进一步改善患者生活治疗。
  ~: X+ {' E- l% w, \2 b( N
间歇化疗的优势
* A; ?' m) J% p& P' r9 }
9 I0 n' w& j3 F" h/ b7 c1 D降低化疗药物的累积毒性。当患者无法承受持续的化疗时，相比于直接停药，间歇化疗可以让患者在低毒副作用的情况下享有和持续化疗近似的治疗效果。
+ s( `6 l( `' Q8 D! l, D6 j

总结

上述的“非标准化疗方案”虽然各具优势，但基本还处在探索阶段，对于大部分常规患者而言还是应该选择最大耐受剂量的标准方案。只有在无法接受标准方案的治疗时才应该考虑这些备选方案，也许它们可以在你身处险境时让你看到一线曙光。
9 Y* {/ H# ^. a5 N4 E9 {5 [- n! V
* K) V' A* H/ h$ M
9 ]1 T/ Y: N7 ^8 Q( D5 x