免疫治疗，除了关注“微环境”还要有“全景观”

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作者：Vv

引言：近些年来，免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗的格局，但“有效率”仍然是该疗法的硬伤，如何提高免疫治疗的“有效率”，延长更多癌症患者的生存期，一直是科学家和医学界关注的焦点。在以往的研究中，肿瘤微环境（TME）对免疫治疗效果意义重大，事实上，最新的证据表明，免疫疗法会驱动新的免疫反应，而不是重新激活已有的免疫反应，因此，提高对肿瘤免疫学的理解必须评估肿瘤微环境(TME)之外的免疫系统——“全景观”。
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癌症，是一种全身性疾病，长期炎症是癌症的标志！这种炎症环境是肿瘤发生发展的关键，同样全身免疫系统也在癌症的进展过程中发生了显著的变化。在过去的10年间，针对免疫系统的免疫疗法，已经彻底的改变了癌症治疗的格局，通过免疫检查点抑制剂(ICI)如CTLA-4、抗PDL1、抗PD1，调节现有的免疫系统，使多种不同类型的肿瘤得到持久缓解。但这种疗法，大多数癌症患者仍然反应率较低，因此，想取得更广泛有效的免疫治疗策略发展，必须深入的了解肿瘤与宿主之间的关系。

肿瘤负荷对T细胞的影响

研究者在很多肿瘤患者和小鼠模型中发现，外周免疫系统都受到了干扰，在肿瘤发生发展的过程中，骨髓、血液、脾脏和引流区淋巴结（DLN）形成了一个不断交流的免疫网络。通过增加造血干细胞和粒细胞、单核细胞、祖细胞的频率，骨髓造血偏向于产生中性粒细胞和单核细胞，骨髓中的T细胞，B细胞和浆细胞数量也随肿瘤发展过程明显减少。在多种肿瘤背景下，研究者还发现宿主的CD8+T和CD4+T都受到影响，其多样性也降低了。

由此可见，DLN与肿瘤有最直接的关系，外周免疫随着肿瘤的发展，逐渐转向抑制状态，它的特征是抗炎细胞的增加和抗肿瘤免疫细胞的减少，主要表现为中性粒细胞增加和CD8+T、CD4+T减少。

2.放疗对免疫系统的影响——重塑免疫环境

化疗和放射疗法的目的是在癌细胞分裂过程中，通过破坏细胞的完整性，从而靶向癌细胞。虽然这些药物可以损伤癌细胞，却诱导了免疫重塑，一方面增强联合治疗的整体效果，另一方面却阻碍了免疫效应。最近Shaked的研究评估了传统抗肿瘤疗法对免疫系统后果的影响，例如，通过升高的促炎细胞因子（包括IL-6、IL-8和GM-CSF）扩张免疫抑制的骨髓细胞，以及B细胞释放阻碍抗肿瘤细胞毒性免疫功能的全身性细胞外小泡；化疗的细胞毒性也会导致全身淋巴细胞的耗竭，虽然外周血中的T细胞数量在一年内可以恢复正常频率，但炎症效应对记忆CD4+的影响可能会持续多年。同时，人们发现，一些癌种化疗后血液中溶解但已耗尽的CD8+T细胞特征与疾病相关，并且可以预测术后复发与转移。

癌症的传统治疗，会扰乱宏观免疫格局，了解这些系统免疫后果，对于选择增强而不是阻碍抗肿瘤免疫反应的策略非常重要。在不同阶段选择对免疫系统干扰较小的治疗药物和治疗方案，治疗策略需要转向可以增强抗肿瘤免疫学的细胞毒性治疗剂，例如通过破坏肿瘤基质或通过释放肿瘤抗原从而激活适应性免疫系统。这里小V认为，采用免疫联合治疗的患者，联合化疗的剂量、联合次数、联合放疗的方案选择都值得探讨，充分利用联合治疗这把双刃剑，做到择优选择、把控时机，及时止损。

3.原发肿瘤可能是全身免疫重塑的关键

在以往的记载中，外科手术尽管切除了原发性肿瘤，但由于肿瘤细胞脱落进入循环和刺激血管生成，导致肿瘤新生和转移生长产生了广泛的促肿瘤形成效应。最近的研究发现，系统性伤口愈合诱导骨髓免疫细胞的重塑，切除或创伤独立于原发性肿瘤，促使髓细胞亚群进入免疫抑制状态。通过辅助治疗调节髓细胞亚群，可以预防术后转移，例如吉西他滨、吉非替尼等在临床中的应用，可以改变炎症巨噬细胞的状态。

研究人员最近证明，原发性肿瘤可能是全身免疫重建的主要驱动因素！在乳腺癌和结肠癌小鼠的模型中，成功切除原发肿瘤，足以在很大程度上恢复正常的全身免疫组织，使其免疫细胞的频率与健康对照小鼠相当，淋巴结、血液、骨髓有足够的时间恢复，此外，切除原发肿瘤同时也恢复了对感染、疫苗接种或同种异体肿瘤的功能正交反应。因此，手术很有可能对全身免疫系统产生双刃影响。

促进手术伤口愈合的免疫抑制机制可能为散播的癌细胞生长提供机会；然而减少原发肿瘤负荷最终可以恢复全身免疫能力，产生激烈的适应性反应。

小V认为，如何利用手术切除原发肿瘤，重塑免疫环境，又可以通过其它治疗手段顺利度过术后的免疫脆弱期，及时恢复免疫功能，抑制肿瘤复发和转移，其时间窗、联合策略尤为重要。

4.癌症中全身免疫的微生物组调节

微生物组的活性和组成影响人体免系统组织，破坏肠道微生物的抗生素治疗，导致癌症小鼠模型和癌症患者对免疫检查点抑制剂产生耐药性，多种研究发现，将患者的粪便微生物群移植到小鼠模型中可以观察到肿瘤控制和ICI反应功能的结果，因此，来自ICI反应者的粪便微生物群移植，有可能改善肿瘤患者的免疫反应。

在以往的绝大多数研究中，肿瘤免疫微环境一直是侧重点，大家关注的焦点通常是肿瘤本身，忽略了对肿瘤患者整体免疫宏观环境的评估以及重塑免疫宏观环境对免疫治疗的影响，新发抗肿瘤免疫反应的发展，对免疫治疗效果至关重要，因此免疫系统的任何功能异常都有可能导致ICI效果不佳，免疫“全景观“在接下来的ICI治疗中，应参与到治疗策略中去。