作者:张潇潇
" T# y9 r4 v0 ~( u( J& u
& N2 D2 C' E$ s0 _* A/ M( k, w01) s4 z# S! C: C- b, L3 _
KRAS靶点何去何从
, j7 {- p) Q6 C) p; i& T: j6 [9 B u- y. }; `
RAS基因作为人类第一个发现的致癌基因,也是最广泛存在的肿瘤基因,但由于其蛋白结构和底物亲和力的特殊性,始终难以开发出合适的靶向药,RAS因此一度被称为“不可成药”的靶点。
9 O# J, B3 F0 D, b4 J% I1 |4 d* t: u# x" C7 g
KRAS是RAS家族里最重要的成员,基因突变后会丧失原有的GTP水解酶的功能,转而持续不断地促进细胞增殖,最终造成癌变。KRAS突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中约占13%,在结直肠癌(CRC)中约占3%-5%,在其他实体瘤约占1%-2%。
4 M6 B- ^* Z, S1 x6 L5 I% O
. ?# o( B p% W2 a: \, y/ H; s
KRAS基因突变根据位点不同进行分类(KRAS-G12D突变、KRAS-G12V和KRAS-G12C突变),其中G12C突变在NSCLC中最为常见,也是导致NSCLC和CRC患者反复致癌的元凶。而目前,随着KRAS-G12C的小分子共价靶向研究的深入,G12C已成为攻克KRAS突变的最大突破口。
$ _' T$ c& p0 j* P& s% a7 O x
_( P1 }3 `; _5 h3 U" i: ]026 N/ T8 q2 U5 a+ }6 e
KRAS-G12C抑制剂研发
7 I6 G! i8 D6 r$ F( G! I+ T$ H( \ Q" Z" b0 T$ D
对KRAS新药比较关注的朋友可能听说过AMG510(Sotorasib)以及MRTX849(Adagrasib)的消息,这两位都属于直接靶向KRAS突变体的抑制剂。
# J1 c) \& z$ ^! Q
- `7 j$ L* P- j$ xAMG510是安进公司(Amgen)所开发的、全球进展最快的KRAS-G12C共价抑制剂,其原理是破坏在KRAS蛋白GTP、GDP之间来回结合的可逆循环,使其与GDP不可逆地结合在一起而失去活性,再也不能促进细胞增殖。
% l7 Y3 }( \; ?: S4 L# B0 ] Q% v
3 T8 k! z Z& i" G" t
GTP和GDP就像两个在玩抛接球的小孩,他们玩的越欢,癌细胞就越活泼;当抑制剂参与进来,就像来了个大人怂恿其中一个小孩拿了球自己玩,于是这场游戏就无法进行,癌细胞也就萎靡不振。
& b s8 u. p( I- V* r( v1 P: h/ a: f4 f4 s/ G6 X f
根据已经公布的I/II期临床试验数据,AMG510治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤,客观缓解率在37%,疾病控制率高达90%以上。
9 I; m: m0 @3 F C% }5 g F2 U; t. j0 ?3 }
作为第一个在美国申报上市的的KRAS新药,AMG510具有划时代的意义,我国药监局也已将AMG510纳入突破性疗法,不出意外的话,将是第一个与广大患友见面的KRAS-G12C抑制剂。
) Y4 Y% a& s7 i! |6 }
% G6 e) b) v# l4 s
MRTX849则是由Mirati Therapeutics公司研发的,直接与KRAS-G12C不可逆共价结合,客观缓解率在45%,疾病控制率96%,目前处于III期临床阶段。综合数据来看MRTX849治疗效果与AMG510相近,但AMG510的实验样本更大。
: L2 Y4 E# `( x1 j& b1 r# G
x( E% z+ o& c- y( }4 t除了这两位领跑选手之外,全球还有十余种KRAS突变抑制剂也正在紧锣密鼓地研制中,如ARS-3248、TG-03、AZD-4785等,多处于临床I期或临床前试验阶段,疗效也没有超过AMG510。
7 R! J. O- D7 r6 p& E4 f) e
) G/ s4 n- c/ Z/ J, P5 V+ o
03
; {5 l: s! R' F异军突起的新药3 x5 v: F: ^/ h
7 {9 U1 Z+ u' }5 I2021年4月,在第112届美国癌症研究协会年会(AACR)上,礼来公司(Eli Lilly and Company)推出新的强效抑制剂LY3537982,公布了一系列临床前试验数据,证明其在抑癌活性上有独到之处。
0 [5 B! H6 a: x9 r1 S: Z7 z# _# t9 i5 o0 f# R$ j
% y7 \) c8 O* A) d+ e3 h# y' V: H6 O/ T' L
同为共价结合抑制剂,LY3537982的靶点结合率大于90%,远高于AMG510的45-70%,MRTX849的60%。可能正是因为靶点的高结合率,在KRAS-G12C突变的H358肺癌细胞系中,展现了较高的靶标抑制活性,IC50(半抑制浓度。诱导癌细胞凋亡的能力越强,数值越低)为3.35 nM,而对应的AMG510和MRTX849分别为47.9 nM和89.9 nM,证明LY3537982比AMG510和MRTX849具有更高的细胞活性抑制。
9 d- u3 \: ]/ N' o/ y
* Z* R2 T* [* z3 T用刚才那个例子来说,就是LY3537982这个家伙更会煽风点火,让更多的小孩都牢牢抱着球不放,于是就有更多的GDP和GTP循环被拆散,癌细胞就得到了更好的抑制。
3 }3 D& A$ w% H& h1 `! W
/ u8 M# y. J ]) X2 l3 ^" P
6 b L2 W- U* o此外还公布了LY3537982单药的肿瘤抑制数据,以及联合方案的体内疗效观察。
4 y* T6 w+ B5 e, W7 S2 n8 `1 z$ C, N+ L2 S! x h
) o) \/ c' T( HLY3537982以剂量依赖性方式抑制裸鼠皮下EL3187 NSCLC PDX肿瘤的生长(n=5)
) k1 _& t- n, h/ V8 F Q
6 q' V) M; T0 V
Tx=治疗持续时间(第21-49天)数据为平均值±SEM(平均数标准误差)。
8 O X. A& u5 a1 B P$ T4 k9 z/ Z8 c6 z! w% V4 p
9 o/ z' g/ J) E# N% F2 `/ i9 F
CDK4/6抑制剂阿贝西利(abemaciclib)、选择性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂厄洛替尼等多种靶向药,都可以与LY3537982协同,实现更好的抗肿瘤活性。
T. Y+ a! i" a. B3 y% i
% Y, ]: N0 p7 _: X6 f- Q8 [2 \
LY3537982作为一种高效、高选择性的KRAS G12C共价抑制剂,以临床前数据的优秀表现获得了众人的期待,希望在今年内开展的临床试验中也能延续疗效,早日造福广大患友。
+ A' ]1 P/ J1 `4 r2 R. t; l$ o4 {& C7 c0 i' w6 O
04* O, I ?; n' [% @ K0 F* S+ u
其他KRAS基因靶向药9 @" o2 P: x- f u
/ O6 `7 B# p5 v. h0 j( j除了抑制KRAS-G12C突变靶点外,还有能抑制所有KRAS突变亚型的活性的泛KRAS抑制剂、间接改变KRAS膜定位δ、靶向 KRAS 效应信号通路、作用于合成致死位点等多种原理研发的KRAS抑制剂,但大部分进入临床阶段后表现不尽人意,包括AMG510和MRTX849在内均受到耐药问题的困扰,正在通过药物协同作用积极寻求解决方法。
& t: g# [* {8 p; y4 u& n* G9 \4 I2 `" A9 @7 d& n
对于KRAS突变相关药物的研究结果解读,越来越趋向于关注药物联用后的结果。
/ p5 i) L) H ^9 x( c) y C! c& C: `
8 z( {& h# p) y' j& N( X" Q参考文献:
3 ?7 q) i* G- X$ U6 ^' |+ d; N
: [( }2 l7 I' F- |以上图片来源于:Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor
+ P4 m4 s' ?: M- H3 y
6 T* Z7 ?6 P j/ \
[1]王灵智,于芳,何宇鹏,李行舟. 针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510[J]. 临床药物治疗杂志,2020,18(05):31-34.
. u3 C' c1 D/ o; K# E Z6 c8 d5 r: C* e
[2]卞赟艺,杨晓冬,詹成,姚光宇,毕国澍,范虹. KRAS基因突变及靶向药物的研究进展[J]. 复旦学报(医学版),2020,47(03):439-447+455.
5 Z% r! A) v v1 r) ]
0 T: t& U, O1 T9 [5 b: f[3]李歆,王义俊,刘平羽. 特异靶向KRAS-G12C突变的抗肿瘤药物研究进展[J]. 药学学报,2021,56(02):374-382.
, v" M6 c5 k7 P8 i, u% o$ M
0 R4 s9 i7 L1 i0 n* I% x