马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
; a: R* ~! q% x, M/ \
5 N8 U% E/ G' |( r" x* k3 t# M, j% C
% W( v8 p& ?% Z3 D4 D& A: r! a9 T3 b
% i1 S, I) @( I3 A8 h( t
* Q+ ^1 r8 |. ?7 Y$ P! j8 D& d$ O9 B
作者:许长老
+ J/ K$ W9 Y8 ]4 A5 @0 W+ \8 \) x/ u 7 Z" g/ l1 T8 w+ f! x: j
写在前面 与癌共舞与爱共舞 抗癌战争中,我们的武器库,决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍,知己知彼,争取提高胜率。不点不知道,一点下一跳,原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了,有核武器、化学武器、生物武器,以及各种常规武器。
$ `! _- {+ N7 H# \
本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多,看取什么为参照。例如人的群分,参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照,分为化学药物治疗,肿瘤物理治疗,以及生物免疫治疗,如图1所示,基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然,这分类是一家之言。 2 c' X+ O: g8 l
! ]- q) b8 p9 i( u! N7 P- V8 `/ D) ~1 b! h
7 X7 K' E1 x/ p! o
化学武器 肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗和靶向药物治疗
7 G& s: ~( a4 E8 x2 h
1、化疗药物 化疗药物分类见【附录1】。简单讲,化疗药物的作用机制大致可分成4类,分别是 阻止代谢 阻止DNA复制 阻止RNA形成 阻止蛋白生成 根据细胞周期【注1】,又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。# x$ j2 K( V8 a- _# [$ l1 L
9 m3 \8 P$ T6 Z1 w0 i- F- s
临床治疗中,为了强化杀伤效果,避免副作用叠加,往往将作用于不同靶点的,周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢,顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期,为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段,为周期非特异性。
* D& {1 |6 L6 ^% g7 Q ~- x2 O/ e ; Y0 z/ x; S5 |9 G) p2 Y" c( l1 g
由于肿瘤的异质性,很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感,有的克隆只对抗DNA药敏感。类似,众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此,类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。 4 Z+ P8 Q& Y& i2 N6 m0 U
2、靶向药物 靶向药物可分为小分子化合物和单克隆抗体。
! M, h% f z: o& k4 x
化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道,从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体(生长因子)开始,到中下游的各个环节(蛋白激酶)。掐断了细胞生长的信号通道,肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。 2 \. P( W+ Z3 O1 B
截止2015年,FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】,还有众多新药在临床。
" a% O9 l* t \" K7 W , r) O8 A, K, ~* I
以表皮生长因子受体EGFR为例,开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。 + K; w* G3 ?( X" m
+ l$ q$ i& V: {, a: L- C- k
; ]2 C" @! T( }图2 EGFR相关信号通道以及抑制剂 ( n0 \/ D3 p& Q) W* P
每个环节的蛋白是否有靶向药,或有多少靶向药,和该蛋白的功能及结构密切相关。
- B% z5 e" J% E4 ]( C, D4 S 0 P, m! J/ q8 j" b
从蛋白结构讲,有些蛋白有着光滑致密的外层结构,靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位,但又缺少特异性,容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转,失去了靶向药的优势。由于种种原因,使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。
9 |; f( ?( g0 E9 Q7 i. \
从功能讲,跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化(磷酸化),也同时接受膜外生长因子,然后向下游所有信号通道发送生长信号,刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到,如果在下游某个环节设卡,例如抑制ERK,EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制,试图退而在下游截断,效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水,靠下游截堵难以成事,洪水总会设法让黄河改道,到达东海。最好的方案是对源头进行治理,或者上下游同步治理。
, ]7 n5 I2 G0 h1 u
" I0 e3 v# ]& L$ z4 `4 W# t
联合用药,二联或三联,能部分截断多个下游通道。可是,肿瘤似乎总能找到新通道。同时,联合用药往往导致副作用的叠加,无法耐受。 % g& X8 T2 P# q# J& i
一般来讲,下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化,例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。
! R) k5 j, [, p3 T5 }8 O ; ?) }6 |) @. L* ]6 N6 V' U
单克隆抗体由于体积大,通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子,例如表皮生长因子EGF,血管内皮生长因子VEGF,等。小分子化合物的靶向药由于体积小,能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。 - v5 y7 k' |- R; v3 g# G
众所周知,化疗药几周期后会耐药,靶向药平均一年左右也耐药。 3 N4 k" k3 J& s
另一方面,新药开发周期长,成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市,要7-12年,10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世,冰火两重天。
. e. E8 i" P5 e/ [3 v' d+ f
化学药物治疗的最大挑战是耐药。
. j2 [" @ j- A. F9 C; D& x
附录: 1、化疗药物分类 ! B( A5 u u+ X ]& _0 R. M1 l% F
/ B5 l2 H" c: d- w5 @/ R5 d3 L" T8 P. t# D$ _3 \, |
: t" J, m3 q2 K" N" N
2、靶向药物(2015) , u- j4 H( _$ g @0 D8 }
1 E8 s2 G- j' d8 _: T% y3 V
. B" P1 L6 U0 E
* G; F3 y- p$ a; ]
注1: 细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段,以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期,由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。
6 x2 N9 G+ ~% Q6 l: M5 {% C
0 x/ ]$ b) w3 ]4 `7 k4 f* q( Q- J
5 F: [) g+ h7 H2 o$ E( Z5 ^1 S
; M* x7 T: k6 [" Q
) [/ i( ], k$ I+ M0 ]0 Z+ h, {. {4 i0 I7 R9 U0 I" c
/ W; L: Y3 L/ ~7 t1 d6 U' m" e3 r
|