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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy2 l, P6 V2 R' j) z* G' J) Q
Cancer Discov. Aug 2015 / I$ q6 ~& Q. I& B+ z, E! [
摘要 " k* S k9 ~0 L, x: |
1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 / t. ?4 Q% J8 |( B! v' n
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好
& z, S8 @2 J# C" L# O3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
2 |% G8 e8 m1 `& [4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 3 g' d& N: I; R8 ]+ U1 v! d9 U
背景 ) [) G( `! R4 u# K. ~
1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
) H, p) I7 Z2 T2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 ! W' r, ?, d; Z; O7 H* ?
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 1 ~9 P" ^8 m, `- N* p) f3 I
2 B9 M+ V& G1 l" fMulti-tumor regions + K1 |# a; N; R7 r# r) Y+ _
方法* q, X2 }; e+ e7 Q
% E/ @! B1 x9 q3 q( N
结果——体细胞突变的瘤内异质性
% M) q, b# N) O/ Q+ e
以EAC005患者为例 ) A/ U7 r& Z( j* c4 l+ I- r5 [
对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类: " b' `, j5 \$ x
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位 ; O$ d. Z$ r& ?" u( [* x4 v Q
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 * ? X0 T' W& Q% ^" f8 U' v+ a
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 4 I/ \) K! |# S/ U4 n: M2 M4 U- V
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
/ y; ^2 `$ E4 n( I后三类均属heterogenous突变
. G6 S& u7 q, B2 b- c( J* \
+ s) g- P" V! N7 k" Y其余7例患者的进化分析 ' i' f4 Z$ j& X/ X* o$ f9 z
' L8 {5 a% n, f- K4 |异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 9 I+ }) y4 c9 r- L0 R2 B- m& A4 N; `( }
( E4 I1 r1 H2 g/ X @5 g% ]
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。
4 E0 d3 l1 N$ M% b. L+ n6 x$ N
* g3 E+ b, J' D4 f* n, A
结果显示: 5 \+ U# r3 _* |
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
% x. d* K* o% G% I2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 * X9 n" @9 } f1 h
1 d4 i/ S+ b, R% u' J1 p A4 j, C! AM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
/ g$ J& l% C# S1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 " \5 Y2 p3 d) I+ q- Z! L- s' Q
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 . q, f# v/ t- \/ q4 x
结果——突变频谱的时空解析
' o" f0 [0 q7 M1 I4 }8 K
1 z$ K0 |8 G2 }7 r7 J
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 5 H; B' D* B, x; Z" D% q1 V1 n0 W
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 ! T2 P' Z V3 a$ g) X
% x5 ?3 L3 W# }$ }3 q0 U接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
y3 g9 h8 w$ M' G
" i3 p: V9 I' T6 L! i d
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 ( f& F9 B3 i( i8 {
讨论8 D+ t. j' I; I. U9 c. ~
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部 8 @% r3 }5 ?$ o( }: ~
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
4 u% K, Q% n! k. l3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
8 p4 N: t: {4 M V4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
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