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[基础知识] 肺癌新药上市,4款三代EGFR靶向药抗癌效果区别在哪儿?

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7239 0 强说欢期 发表于 2023-7-5 17:49:14 |

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本帖最后由 强说欢期 于 2023-7-5 17:51 编辑 $ Q4 d" y2 d/ z3 d

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靶向治疗是针对肿瘤细胞特异性的基因或蛋白进行精准打击的方法,是非小细胞肺癌(NSCLC)的重要治疗手段之一。

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EGFR是一种细胞表面蛋白,参与细胞增殖和分化的信号通路。部分肺癌患者的EGFR基因突变,导致EGFR过度活化,刺激肿瘤细胞无限制地生长和扩散。这些携带EGFR突变的肺癌患者可以通过服用EGFR-TKI来抑制EGFR的活性,从而达到治疗目的。
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根据EGFR-TKI对不同类型的EGFR突变的抑制能力和选择性,可以将其分为一代、二代和三代。
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一代EGFR-TKI主要针对敏感突变(如19外显子缺失或21外显子L858R突变),但不能克服耐药突变(如20外显子T790M突变)。
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二代EGFR-TKI可以同时抑制敏感突变和部分耐药突变,但仍不能克服T790M突变,并且对野生型EGFR(即正常细胞中的EGFR)也有较强的抑制作用,导致不良反应增加。
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三代EGFR-TKI则可以有效地抑制T790M突变,并且对野生型EGFR有较弱的抑制作用,从而提高了疗效和安全性。

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此前国内上市的三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼这三种药物,它们都是以共价键的方式与EGFR不可逆地结合,从而持久地抑制EGFR的活性。三代EGFR-TKI相比于一代、二代TKI具有以下几点主要特点和优势:
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1.三代EGFR-TKI可以克服一代、二代常见的T790M耐药突变,这是目前EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制,约占50%以上。T790M突变是指EGFR的20外显子上的一个氨基酸由苏氨酸(T)变为甲硫氨酸(M),导致EGFR的ATP结合位点发生变化,降低了一代、二代EGFR-TKI的亲和力,从而使肿瘤细胞重新获得生长能力。三代EGFR-TKI则可以与T790M突变的EGFR形成稳定的共价键,从而有效地抑制其活性。  n( N- b7 Y5 F$ w- x4 Y
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2.三代EGFR-TKI对野生型EGFR的选择性较高,这意味着它们对正常细胞中的EGFR的抑制作用较弱,从而减少了对正常组织的损伤,降低了不良反应的发生率和严重程度。一代、二代EGFR-TKI由于对野生型EGFR也有较强的抑制作用,常导致皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应,影响患者的生活质量和依从性。三代EGFR-TKI则相对较少出现这些不良反应,或者出现时也较轻微,易于处理。

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3.三代EGFR-TKI拥有控制脑转移的优势,这是一代、二代TKI不具备的。脑转移是EGFR突变NSCLC常见的并发症,约占25%-40%。脑转移会给患者带来严重的神经系统症状,如头痛、恶心、呕吐、癫痫等,严重影响患者的生存和生活质量。一代、二代TKI由于难以通过血脑屏障进入脑部,对脑转移的效果较差。三代EGFR-TKI则可以更好地穿透血脑屏障,达到较高的脑部浓度,从而有效地抑制脑部肿瘤的生长。
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最近,由贝达药业开发的第四款三代EGFR-TKI——甲磺酸贝福替尼(原临床代号为BPI-D0316)在国内上市,这给携带T790M突变的肺癌患者带来了新的选择。那么这四种三代靶向药有何不同,我们应该如何选择呢?让我们一起来看看吧。

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药物结构
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结构上,四种三代EGFR-TKI基本结构是一致的,但在细微处存在差别。
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阿美替尼和伏美替尼都是基于奥希替尼进行的结构修饰,阿美替尼是在吲哚环使用环丙基替代了甲基,这一策略有些类似于诺氟沙星和环丙沙星,甲基和乙基属于同系物替换,也是常用的药物设计手段。

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伏美替尼是使用三氟乙氧基吡啶替代了奥希替尼的甲氧基苯,药物与代谢产物的活性更强(疗效增强),穿透血脑屏障的能力也更强(入脑活性增强,治疗脑转移的效果增强)。

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贝福替尼则是通过在吲哚氮原子上引入三氟乙基基团,增加了与靶点的亲和力,同时亲脂性增强,能更容易通过血脑屏障进入脑。
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四款三代EGFR TKI结构对比

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除此之外,它们的适应症也有所差异。奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼都适用于以下两种情况:
一线治疗携带EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的局部晚期或转移性NSCLC;

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既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展,并且伴随EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。

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其中奥希替尼还适用于IB-ⅢA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21L858R置换突变的非小细胞肺癌患者的术后治疗,患者须既往接受过手术切除治疗,并由医生决定接受或不接受辅助化疗。

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而贝福替尼目前仅适用于既往经一代或二代EGFR-TKI治疗出现疾病进展,并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。
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药物临床效果

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那么这几款药物的效果如何呢?我们可以从这些药物公布的临床试验数据来看一看:
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无进展生存期(PFS):指从开始治疗到肿瘤出现明显增大或出现新的转移灶的时间。PFS是衡量靶向治疗效果的重要指标之一,反映了药物能够延缓肿瘤进展的能力。根据不同的临床试验,四款三代EGFR-TKI的PFS数据如下表所示:(非头对头)
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客观缓解率(ORR):指接受治疗后肿瘤体积缩小达到一定标准的患者比例。ORR是衡量靶向治疗效果的直观指标之一,反映了药物能够缩小肿瘤的能力。根据不同的临床试验,四款三代EGFR-TKI的ORR数据如下表所示:(非头对头)
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局限性与不良反应
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虽然四款三代EGFR-TKI都有其各自的优势和特点,但它们也都有一些局限性和不良反应,需要患者和家属注意和应对。以下是一些常见的问题和建议:
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这四款三代EGFR-TKI都不能完全克服肺癌的耐药机制。除了T790M突变外,还有其他一些突变或机制会导致肺癌对三代EGFR-TKI产生耐药,如C797S突变、MET扩增、HER2扩增等 。这些耐药机制会使得三代EGFR-TKI的效果减弱或消失,导致肿瘤再次进展或复发。
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患者在使用三代EGFR-TKI时,需要定期进行基因检测和影像学检查,以及时发现耐药的迹象,并根据医生的建议调整治疗方案。6 U1 x" X( W% ^* j4 p& [

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这四款三代EGFR-TKI都有一些常见的不良反应,如皮疹、腹泻、口干、食欲减退、恶心、呕吐等。这些不良反应通常是轻度或中度的,可以通过调整用药剂量或使用对症药物来缓解或控制。

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患者在使用三代EGFR-TKI时,需要注意观察自己的身体状况,并及时向医生反馈任何不适或异常的情况,以便及时处理和预防。9 w6 O% k# f; P3 s- o9 p- l

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总结
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总之,四款三代EGFR-TKI都是针对携带EGFR敏感突变或T790M突变的肺癌患者的有效治疗药物,它们各有其优势和特点,也各有其局限性和不良反应。

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在选择药物时,患者和家属需要根据自己的基因检测结果、病情、经济等因素综合考虑,并遵循医生的专业意见和建议。

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同时,患者在使用药物时,也需要定期复查,及时发现并处理不良反应或耐药现象。只有这样,才能最大限度地发挥三代EGFR-TKI的治疗效果,延长患者的生存期和提高患者的生活质量。
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文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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