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作者：许柯 6 O- t8 I/ j. [9 P4 s7 C3 ?
“话说天下大势，分久必合，合久必分”，肿瘤治疗的发展亦是如此。
- ^3 A: s) `: T/ S% N ~% z如今，肿瘤治疗的前沿就突出一个“合”字，而这里的合就是指联合用药。目前抗肿瘤靶向药的单药应用已渐渐步入瓶颈，耐药问题成为横在所有患者和科研工作者面前的最大难题。而联合用药或许就是解决这一难题的有效途径之一。
! j; ?7 o8 ~; n. b+ p% ]$ u先前我们已为大家介绍了关于贝伐珠单抗联合厄洛替尼的“A+T”治疗方案以及贝伐珠单抗联合奥希替尼的“新A+T”治疗方案的相关研究动态。
2 ~0 r! N: u& O$ s1 w/ k7 P相关阅读： w7 h8 H+ ~3 l+ K+ _
而这两个方案在近期召开的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）上又公布了最新的研究成果，让我们温故而知新，简单解析一下“A+T”及“新A+T”方案的应用前景究竟如何。
+ k( P; U {+ o5 [' G. R" e- f6 N“A+T”方案PFS获益，OS无差异 6 N9 X3 E, S# }- c
JO25567研究 贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者最早起源于日本学者的JO25567研究。该研究显示A+T联合治疗组的PFS比厄洛替尼单药组增加6.3个月（16个月vs9.7个月）。从此A+T的联合方案正式登上舞台。
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/ W& c) G& [: MNEJ026研究 之后日本学者在JO25567研究的基础上开展了一项III期前瞻性研究NEJ026。该研究再次验证了JO25567研究的结论，A+T联合治疗组和T单药组的中位PFS分别为16.9个月和13.3个月（P=0.016）。但在OS上并没有取得收益，OS分别为50.7个月和46.2个月，两组并无统计学差异。7 L7 k S* h4 Q6 @0 a
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ARTEMIS-CTONG1509研究 无独有偶，由吴一龙教授团队开展的针对我国患者的ARTEMIS-CTONG1509研究再次佐证了A+T方案在PFS上的优势。A+T组的无进展生存期（PFS）为 17.9 个月，厄洛替尼单药组无进展生存期为11.2个月（p < 0.001）。然而令人遗憾的是OS上依旧没有突破。4 d; ~" K e- c- n7 h
; y3 k4 p! J1 _" M# WBEVERLY研究 上述研究都是以亚洲患者为对象，那对于其他地区的患者“A+T”方案能否同样获得收益呢？
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在本次ESMO大会上公布了一项来自意大利的多中心、随机、III 期BEVERLY试验结果，该研究旨在分析厄洛替尼联合贝伐珠单抗 vs厄洛替尼一线治疗EGFR突变的非鳞NSCLC患者疗效差异。
0 E3 c' B0 e) | M/ c该研究共招募了180位符合条件的患者按1:1被随机分配到厄洛替尼组（每天150毫克）或厄洛替尼+贝伐单抗组（15mg/kg q3w），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
1 {2 b2 T6 O, [; g$ M结果显示，A+T联合组和T单药组的中位PFS分别为15.4 、9.7个月（p=0.01）。OS分别为33.3、22.8个月（p=0.132）。
* y" q* e% ]9 h" r$ M安全性方面，联合组出现颅内出血导致死亡患者1例。高血压（任何级别：49% vs 18%；3级以上：24% vs 5%）、皮疹（3级以上：31% vs 14%）、血栓栓塞事件（任何级别：11% vs 4%），以及蛋白尿（任何级别：23% 对 6%）。
8 e# e. h% ^) `+ P' o分析 可以看到，针对欧洲患者开展的BEVERLY研究与其“前辈”表现基本一致，A+T的联合组只在PFS上有显著优势，在OS方面单药组与联合组并没有显著差异。因此，从经济和便利的角度来看，选择厄洛替尼单药治疗也未尝不可。
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但值得注意的是，根据ARTEMIS-CTONG1509的研究结果，A+T的联合用药在脑转移治疗方面具有一定的优势，可减少52%的脑转移风险。对于脑转移风险较高的患者而言联合治疗的方式或许可以预防脑转移的发生。
; e* e/ s0 {' x& J$ [6 B“新A+T”方案未能改善PFS
4 \8 |8 G Z& Z% c接着，我们将目光转向贝伐珠单抗联合奥希替尼的“新A+T A(Avastin)+T(Tagrisso)”方案。 & n' |! Y7 N: }* g, H- k
NCT02803203研究 去年9月，《JAMA Oncology》发表一项关于奥希替尼联合贝伐珠单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者初始治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02803203）的结果，初步论证了奥希替尼和贝伐珠单抗联合的可能性。
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) F) s1 `; v0 O3 n% E/ V. s结果显示，在49例患者中，奥希替尼+贝伐珠单抗的12月PFS率达到76%，中位PFS为19个月，客观缓解率（ORR）为80%。6例可评估脑转移患者的ORR达到100%。
3 h% b+ Q8 u2 Y OWJOG 8717L研究 今年2月，《JAMA Oncology》杂志公布了另一关于奥希替尼+贝伐珠单抗治疗经治T790M阳性EGFR突变NSCLC患者的研究（ WJOG 8715L）。研究纳入87例未经过第三代EGFR TKI治疗T790M突变患者，后续II期部分的81例患者随机接受奥希替尼+贝伐珠单抗（n=40）或奥希替尼单药（n=41）治疗。
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联合组相比奥希替尼单药组仅在ORR上有一定提升（68% vs 54%），PFS类似，分别为9.4个月和13.5个月（P=0.20），中位OS也没有显著差异，两组的中位OS分别为未达到 vs 22.1个月（P=0.96）。
& J/ w' k# o% U* KPF结果分析
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- y; R2 L+ B4 D. y3 `OS结果分析
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此外，对于既往接受过VEGF单抗治疗的患者而言，联合用药反而会起到反作用，中位PFS要明显劣于单药组，中位PFS分别是4.6个月和11.1个月（P=0.03）。
9 w; O/ c7 ^0 d" N' L& R4 qWJOG9717L研究 在本次ESMO会议上公布了II期、开放标签、随机试验WJOG9717L的研究结果。该研究旨在比较奥希替尼联合贝伐珠单抗与奥希替尼单药治疗初治晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的临床疗效。$ s" \5 R4 A6 B+ v5 i! i4 J6 K
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研究共纳入122例EGFR敏感突变（Del19 或 L858R）的未经治疗晚期非鳞NSCLC患者，按照1:1的比例分为接受奥希替尼（80 mg，QD）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，Q3W）的OB组合接受奥希替尼单药治疗的O组。（注：在本研究中采用OB缩写（Osimertinib+Bevacizumab）来代替AT缩写（Avastin+Tagrisso））
' c M6 H1 @" G/ g" Q& y在中位随访19.8个月时，OB组和O组患者的中位PFS分别为22.1个月和20.2个月（P=0.213）。
' w4 ?% l- k6 @+ \; j8 k在亚组分析中，OB组中既往吸烟者（HR 0.481）和19del患者（HR 0.622）的PFS趋势更好。OB组ORR为82%，O组为86%。34例OB组患者（56%）和29例O组患者（48%）观察到3-4级AE。OB组经常出现任何级别的甲沟炎、痤疮样皮疹、高血压、鼻衄和蛋白尿。其中，OB组和O组分别有3%和18%的患有任何级别的肺炎，每组有1人患有3级肺炎。
, A, H% D1 M* l+ c5 t% c5 p分析 从过往的多项研究来看，相比于奥希替尼单独治疗，奥希替尼联合贝伐珠单抗并没有什么优势，无法改善患者的PFS。反之，对于接受过VEGFR治疗的患者而言可能还有反作用。总之，“新A+T”的方案目前来看可能并不是一个很好的选择，还是期待后续更多的研究探索，看能否为这种新的联合用药方式找回场子。
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