青菜567 发表于 2024-8-23 17:43:54

肺癌新药上市,6款三代EGFR靶向药抗癌效果区别在哪儿?

作者:Tony
光明顶上,劲风凛冽,明教面对着六大门派——武当、少林、峨眉、崆峒、华山、昆仑。

从明教的视角看,会发现他们都是一群气质非常接近的人,有着出色的武力值,以及拒绝交流的眼神。
就好似目前国内已上市的6款三代EGFR-TKI,奥希替尼(阿斯利康)、阿美替尼(豪森药业)、伏美替尼(艾力斯)、贝福替尼(贝达药业)、瑞齐替尼(倍而达)和瑞厄替尼(圣和药业),它们拥有相类似的结构,但彼此间又各具特色,这也导致了针对肺癌诊疗的效果和不良反应存在差异。
国内上市的6款三代EGFR-TKI基本结构一致,均是在奥希替尼相似的主链上进行了侧链修饰
第三代EGFR-TKI有何优势
我国每年新增约482.5万例癌症病例,其中肺癌以106万例高居榜首,非小细胞肺癌(NSCLC)占比超八成,且约半数患者携带EGFR突变,年新增EGFR突变NSCLC患者超40万。
EGFR-TKI是NSCLC治疗中的关键靶向药物,目前分为一代、二代和三代。三代EGFR-TKI相比于一代、二代TKI具有以下三个方面的特点和优势。
首先,三代EGFR-TKI可以克服一代、二代常见的T790M耐药突变,这是目前EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制,约占50%以上。T790M突变降低了一代、二代EGFR-TKI的亲和力,从而使肿瘤细胞重新获得生长能力,三代EGFR-TKI则可以与T790M突变的EGFR形成稳定的共价键,从而有效地抑制其活性。
其次,三代EGFR-TKI对野生型EGFR的选择性较高,这意味着它们对正常细胞中的EGFR的抑制作用较弱,从而减少了对正常组织的损伤,降低了不良反应的发生率和严重程度。一代、二代EGFR-TKI由于对野生型EGFR也有较强的抑制作用,常导致皮疹、腹泻、肝功能异常等不良反应,影响患者的生活质量和依从性。
图片来源:摄图网
此外,三代EGFR-TKI还拥有控制脑转移的优势。脑转移是EGFR突变NSCLC常见的并发症,约占25%-40%,会给患者带来严重的神经系统症状,如头痛、恶心、呕吐、癫痫等,严重影响患者的生存和生活质量。一代、二代TKI由于难以通过血脑屏障进入脑部,对脑转移的效果较差。三代EGFR-TKI则可以更好地穿透血脑屏障,达到较高的脑部浓度,从而有效地抑制脑部肿瘤的生长。
因此,三代EGFR-TKI逐渐成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择。
不同三代EGFR-TKI的疗效对比
在围攻光明顶的六大门派中,武当派是一个比较神奇的存在,因为掌门张三丰足够传奇,也因为关于他“甲子荡魔”的传说保障了江湖长时间的太平。
这方面,奥希替尼就比较像武当派,这个药物最初为针对一代EGFR-TKI耐药突变T790M的治疗而生,但是一路披荆斩棘,从二线到一线,再到术后辅助治疗,拿到了诸多肺癌治疗适应症,凭借在患者无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)展现的双重获益,成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗。
1、奥希替尼
在奥希替尼和一代EGFR-TKI对比的研究中(FLAURA研究),客观缓解率(ORR)为63.4% VS. 48.0%,PFS为19.4个月 VS. 10.9个月,OS为40.5个月 VS. 34.3个月。不过,在EGFR经典突变之一的L858R中,奥希替尼没有和一代EGFR-TKI在PFS上拉开明显差距。
2、阿美替尼
阿美替尼是首个获批的国产三代EGFR-TKI,在与一代EGFR-TKI吉非替尼的对比研究中(AENEAS研究),中位PFS为19.3个月VS. 9.9个月,中位持续缓解时间(DoR)为18.1个月 VS. 8.3个月。作为奥希替尼的me too药物,阿美替尼并没有在数据上显示出显著优势。
3、伏美替尼
伏美替尼则在结构上更进一步,在与吉非替尼对比的研究中(FURLONG研究),中位PFS为20.8个月VS. 11.1个月。另据2024年ASCO会议报道,伏美替尼联合脑室内化疗治疗EGFR ex20ins的NSCLC合并软脑膜转移,颅内客观缓解率(iORR)为60%,颅内疾病控制率(iDCR)达90%,中位颅内无进展生存期(iPFS)为7.3个月,中位OS为8.8个月,展示出了对脑转移灶的强大控制能力。
4、贝福替尼
贝福替尼在针对EGFR突变的晚期NSCLC的研究中(IBIO-103研究),与对照组相比,中位PFS为22.1个月 VS. 13.8个月,同时贝福替尼能显著降低疾病进展或死亡风险达51%。值得一提的是,在基线具有脑转移的患者中,贝福替尼组与对照组的中位PFS为19.4个月 VS. 13.7个月,同样显示出不错的获益。
5、瑞齐替尼
瑞齐替尼相关临床试验数据显示,ORR为64.6%,DCR为89.8%。中位缓解持续时间为12.5个月,中位PFS为12.2个月。中位总生存期为23.9个月。在91名(40.3%)中枢神经系统(CNS)转移患者中,中位CNS PFS为16.6 个月。
6、瑞厄替尼
瑞厄替尼是第6个获批上市的三代EGFR-TKI,在相关临床研究中(SHC013-Ⅱ-01研究),ORR为 60.8%,DCR为 92.5%,中位PFS为12.2个月,中位DoR为 13.9 个月。目前,瑞厄替尼针对 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗的III期临床试验(SHC013-Ⅲ-01研究)也已达到主要研究终点,瑞厄替尼对比吉非替尼的中位 PFS 为 19.3 个月VS. 9.8 个月。
国内获批三代EGFR-TKI药物临床数据
三代EGFR-TKI竞争加剧,可及性和经济性是关键
药物的疗效是重中之重,但从目前上市的6款三代EGFR-TKI,所反映重要治疗效果指标的PFS(反映药物延缓肿瘤的能力)和ORR(反映药物缩小肿瘤的能力)数据来看,整体差距并不是很大。
而且,目前这6款三代EGFR-TKI都不能完全克服肺癌的耐药机制。除了T790M突变外,还有其他一些突变或机制会导致肺癌对三代EGFR-TKI产生耐药,如C797S突变、MET扩增、HER2扩增等 。这些耐药机制会使得三代EGFR-TKI的效果减弱或消失,导致肿瘤再次进展或复发。
因此,患者在使用三代EGFR-TKI时,需要定期进行基因检测和影像学检查,以及时发现耐药的迹象,并根据医生的建议调整治疗方案。
好消息是,目前三代EGFR-TKI中的多款药物,通过纳入医保、降价策略,减轻患者经济重负。奥希替尼凭借先发优势,稳居全球及中国销售榜首;而国产药物如阿美替尼、伏美替尼等亦表现不俗,目前一线和二线适应症均已纳入国家医保目录;此外,贝福替尼二线适应症也已纳入国家医保。目前,三款国产药物的单盒价格降至2000元价位,药物可及性得到进一步提升。
瑞厄替尼,以及5月份获批的瑞齐替尼,一线治疗适应症尚未获批,即使会冲刺2024年医保谈判,能否纳入医保尚存不确定性。
   总结
总而言之,奥希替尼依旧领衔“药王”宝座;阿美替尼凭借医保纳入和价格优势颇受关注;伏美替尼具备PFS较长以及脑转移控制更好的优势,后续如获批EGFR 20外显子插入突变适应症将进一步增添自身优势;贝福替尼在一线和二线都有较长的PFS,且对EGFR L858R突变也有较好的临床数据。瑞齐替尼和瑞厄替尼还走在路上,但相信前景光明,这个赛道不会掩盖应有的光芒。
如果没有主角光环,六大门派是可以攻陷光明顶的(虽然六大门派也不全是好人)。但在对抗肿瘤的过程中,我们才是拥有主角光环的一方,相信伴随着更多具备“神功”的抗肿瘤药物加入,我们将攻陷“肿瘤君”!图片来源:摄图网
参考文献 Office for Cancer Registry, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, China Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib inUntreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi:10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31751012. Efficacy and Safety of Rezivertinib (BPI-7711) in Patients With Locally Advanced or Metastatic/Recurrent EGFR T790M-Mutated NSCLC: A Phase 2b Study
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中微子MWXX 发表于 2024-8-23 21:17:14

感谢楼主分享,目前新药确实越来越多了,想想奥西国外上市也是2015年的事情了,之前没多少靶向药,所以憨叔发明了轮换法。总之科技进步了,会有更多的方法,靶向可能是过渡的方案,终有一天根治的方案会问世,相信不久的将来人类能够攻克这一难题!在此祝福楼主家和大家都好运!
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